[发明专利]一种含甲脒的芳基螺环类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含甲脒的芳基螺环类化合物及其制备方法与应用。含有通式I‑III三种芳基螺环类化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、非异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；本发明基于SHP099为先导化合物，制备出一类末端为胍基的全新化合物，以解决目前SHP2抑制剂结构骨架单一等问题；本发明重要意义在于提供很多修饰位点，为后期结构改造提供基础。同时本发明的实施例证实了化合物对SHP2磷酸酶具有变构抑制作用，为后续开发SHP2磷酸酶抑制剂提供骨架支持。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含甲脒的芳基螺环类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

脒类化合物种类繁多，甲脒就是其中最常见的种类之一。甲脒中的氨基和亚胺基可以形成互变异构体，两者可以相互转换，其可提供有效的氢键结合位点，提高生物活性，因此甲脒经常运用于药物分子中，通过对甲脒类化合物进行骨架修饰，引入一些极性基团对抗肿瘤活性有较大的影响。含有胍基、脒基这些平面极性基团的更易于在配体和受体及酶之间通过氢键或静电作用形成特殊的相互作用。因此发现和寻找具有较好成药性的甲脒类抗肿瘤化合物分子逐渐成为工业界和学术界的一大热点研宄领域。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的含甲脒的芳基螺环类化合物，为后续药物开发提供可能。

解决上述技术问题的方案如下：

一 种如通式I所示的芳基螺环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。

R¹和R²独立地为氢、卤素、氨基、C1-C3的烷基、C1-C3的氘代烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的卤代烷基、未取代或R^1-1取代的C1-C5环烷烃；

X为N或CR³,其中R³为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的氘代烷基、C1-C3的烷氧基或C1-C3的卤代烷基；

L为键、C1-C2的碳链、O或S；

当Y¹ Y²为双键时，Y¹为N；

当Y¹ Y²为单键时，Y¹为C＝O；

Y²为NR⁵或CR⁶，其中R⁵和R⁶为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的氘代烷基、C1-C3的烷氧基或C1-C3的卤代烷基；

Y³为N或CR⁷，其中R⁷为氢或氨基；

R为当R为取代时，K＝0或1；

A为CH₂、C＝O、C＝S；

Z为NR⁸或CR⁹ R¹⁰，其中R⁸为SO₂NH₂；

R⁹为其中n＝0,1,2；

R¹⁰为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的氘代烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的卤代烷基、未取代或R^10-1取代的C6-C10芳基；