[发明专利]一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法

说明书

本发明公开了一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法，包括以下步骤：步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜，步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜，步骤3、制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜。本发明提供的一种体外循环抗凝改性膜及其制备方法，将Xa因子抑制剂阿哌沙班接枝至聚醚砜(PES)、聚砜(PSf)等基材上，用阿哌沙班改性基材，通过信号放大高效抑制膜材料附壁血栓，使其具有强大的抗凝及抗栓性能。该改性过程合成条件简单，可控性强，适合后续产业化大规模生产。该新型体外循环抗凝改性膜有效避免了肝素/类肝素合成所导致的空间位阻效应，同时减少了肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生所导致的加重出血的风险。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法。

背景技术

以人工肾、人工肝和体外膜肺氧合(ECMO)为基础的体外循环治疗目前已成为治疗危重病症的重要救治手段。体外循环膜材料直接与人体血液相接触，易于诱发凝血，发生血栓，临床上在进行上述治疗时必须常规进行抗凝/抗栓处理。膜材料与血液接触是体外循环治疗凝血发生的始动因素，膜/血界面是出现凝血、血栓的关键部位。膜材料的性能决定了其与人体血液之间的生物反应，决定了材料整体的生物相容性和凝血性能。如何进行合适的膜改性，研发一种具有特殊抗凝性能的膜材料，己成为目前体外循环抗凝膜材料领域的研究热点和难点。

Dai等和Liu等采用添加极性基团的方法，分别将mPEG-NH2和磺化羟丙基壳聚糖改性至聚砜/聚醚砜膜上，以改善膜的亲水性能，从而达到抗凝的目的；Xie等利用电荷相斥的机理，用带负电荷的牛血清白蛋白接枝血液净化膜，从而可以排斥同样带有负电荷的人白蛋白，减少蛋白粘附，提高膜的血液相容性；同时也有大量研究是将肝素、低分子肝素、阿加曲班等凝血酶抑制剂改性体外循环膜材料，从而达到抗凝的目的。

如图1所示，血液与膜材料接触后，激活一系列生物学效应，如蛋白吸附、血小板/白细胞聚集、补体激活和内外凝血途径启动等，共同介导凝血-血栓的发生。在上述过程中，Xa因子是血栓形成的关键。Xa因子是内、外源性凝血途径的交汇点，同时也是共同途径的起点，其占据了凝血瀑布反应的中心位置。1mol Xa因子可以活化产生l000mol凝血酶，凝血酶进一步把纤维蛋白原转化为难溶性的纤维蛋白，继而形成血栓。因此若在第一步源头处抑制，则不会发生因信号放大而产生大量凝血酶，且在抑制Xa因子时，同样也会存在生物信号放大现象：一分子Xa因子抑制剂可以抑制138分子的凝血酶原，因此Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂更为高效。

阿哌沙班(Apixaban)是一种新型小分子直接Xa因子抑制剂，它具有如下优点：

1)间接Xa因子抑制剂如肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠等是通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，增加AT-Ⅲ与Xa因子的亲和力，发挥抗Xa因子作用；而阿哌沙班具有高度选择性，可以直接和Xa因子竞争性结合以抑制其活性。2)肝素诱导的血小板减少症(HIT)是在应用上述肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应。HIT可加重高危出血倾向患者血液透析时的出血风险，而阿哌沙班可减少HIT的发生。3)肝素类药物分子量大(12-400KDa)，如图2所示阿哌沙班分子量较小(459.5Da)，使其可以有效的避免空间位阻效应，适合用于膜材料改性。因此我们用阿哌沙班改性膜材料，同时保留其与Xa因子特异性结合的P1和P4骨架部分，以期待构建一种生物相容性良好，能发挥高效抗凝效能，而对机体的出、凝血状态无影响的体外循环抗凝改性膜。

目前对于体外循环膜材料的改性主要是通过增加其亲水性能、减少蛋白吸附、抗血小板或抗凝血酶来抑制血栓形成，但没有直接抑制凝血途径的核心——Xa因子；对于体外循环膜材料接枝的药物以肝素类物质最为常见，如肝素、低分子肝素等，但是肝素需通过增加AT-Ⅲ与FXa因子的亲和力间接抗凝，特异性差；同时该类药物引起的肝素诱导的血小板减少症(HIT)可加重危重症患者的出血风险；且因分子量大，空间构象大，不利于用于膜改性；

发明内容