[发明专利]用于特定型三阴乳腺癌免疫治疗的组合物

说明书

本发明公开了用于特定型三阴乳腺癌免疫治疗的组合物。发明人鉴定了异常的B7‑H3糖基化，并表明在TNBC肿瘤中，NXT基序上B7‑H3的N‑糖基化与其蛋白稳定性和免疫抑制有关。岩藻糖基转移酶FUT8催化B7‑H3发生N‑聚糖核心岩藻糖基化以维持其高表达。FUT8基因敲除可挽救TNBC细胞糖基化的B7‑H3介导的免疫抑制功能。FUT8过表达介导的B7‑H3糖基化异常在TNBC患者中具有重要的生理意义和临床意义。值得注意的是，核心岩藻糖基化抑制剂2F‑Fuc和抗PDL1联合使用可增强对B7‑H3阳性TNBC肿瘤的治疗效果。这些发现表明，靶向FUT8‑B7‑H3轴可能是改善TNBC患者抗肿瘤免疫反应的一种有前途的策略。

技术领域

本发明涉及乳腺癌的治疗，特别涉及用于提高具有B7-H3蛋白N-糖基化修饰异常的三阴乳腺癌免疫治疗疗效的组合物及其应用。

背景技术

三阴乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer, TNBC)指缺乏ER、PR和人类表皮生长因子受体2 (HER-2)蛋白表达的一种乳腺癌亚型。临床上，TNBC是一种侵袭性亚型，占所有确诊乳腺癌病例的15%至20%，且在较年轻的女性和非洲裔或非洲裔美国妇女中更为普遍。TNBC以浸润性导管癌为主，其特点是分化差、增殖能力强、肿瘤体积大。与其他乳腺癌亚型转移到骨和软组织相比，TNBC易转移扩散到肺和大脑。此外， TNBC的5年生存率约为70%，较其他亚型80%比率低。TNBCs可以细分为7个子类。这些亚类包括基底样BL1和BL2、间充质细胞样M、间充质干细胞样MSL、腔内雄激素受体表达型LAR和免疫调节型IM。TNBC不同亚型间具有异质性，在肿瘤之间存在着形态学、突变表型和信号转导谱的差异。

TNBC缺乏特异性靶点，以蒽环类药物和紫杉醇为主的化疗仍是早期和晚期TNBC患者的主要治疗方案，有效治疗此类恶性侵袭性乳腺癌将是一个巨大的挑战。近年的临床试验结果证明，新辅助化疗方案中增加铂和钌类药物可提高化疗敏感的TNBC患者的手术治疗效果。尽管进行了全面和积极的治疗，仍有超过50%的TNBC患者出现复发，其中超过37%的患者在5年内死亡。这可能是由于复发患者中存在尚未明确的多药耐药分子机制，削弱了化疗药对恶性肿瘤的治疗疗效。因此，寻求新的有效治疗TNBC的方法成为乳腺癌研究的主要热点之一。

三阴乳腺癌中仅有小部分患者对现有免疫检查点抑制剂治疗有效，治疗反应率远不及其他肿瘤好，因此急需要探索新的有效的免疫治疗方案。

B7-H3又称CD276或B7RP-2，作为肿瘤特异性相关抗原，在非免疫方面也发挥着重要作用。B7-H3在调节肿瘤细胞的糖酵解、迁移、增殖和化疗耐药中发挥重要作用。虽然前期有证据证明B7-H3可以促进肿瘤免疫应答，但越来越多的证据提示B7-H3在肿瘤中扮演着负性调节的角色。Roth 等对823位前列腺癌根治术后的患者进行队列分析，发现B7-H3在前列腺上皮内瘤的患者中高表达，但正常前列腺的组织中B7-H3的表达水平较低，其染色强度与肿瘤转移、复发及肿瘤特异性死亡成正相关, 此类患者中B7-H3的表达水平与免疫抑制效率的相关性更强。这些数据提示发明人B7-H3在前列腺癌免疫应答中发挥着抑制的作用。同样在肾癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、及非小细胞性肺癌患者中B7-H3的表达也可以作为不良预后的指标。在神经母细胞瘤和神经胶质瘤中，肿瘤细胞表面的4Ig-B7-H3与NK细胞表面抑制性受体结合后抑制NK细胞调节的细胞杀伤能力。Chen等的最新的研究中发现，巨噬细胞与肺癌细胞共培养后可诱导巨噬细胞B7-H3的表达,B7-H3相关的肿瘤特异性巨噬细胞可强烈抑制T细胞调节的免疫应答反应。此外，B7-H3通过上调IL-10和下调IL-12等细胞因子的分泌，使得肿瘤发生免疫逃逸进而促进肿瘤的发生发展。目前B7-H3在抗肿瘤中发挥的作用尚存争议，明确其具体功能及调控的分子机制将为肿瘤免疫治疗提供新的思路。B7-H3是一种高度糖基化的蛋白质。然而，调节癌细胞中糖基化B7-H3表达的分子机制以及糖基化B7-H3影响免疫反应的分子机制仍然不清楚。