[发明专利]依喜替康类化合物、其抗体药物偶联物及其应用

说明书

本发明提供依喜替康类化合物、其抗体药物偶联物及其应用。本发明的依喜替康类化合物具有下式I所示的结构，式中，R₁和R₂如文中所述。本发明还提供含式I所示结构的抗体药物偶联物。本发明的式I所示的化合物及抗体药物偶联物具有改善的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及依喜替康类化合物、其抗体药物偶联物及其应用。

背景技术

抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)是通过接头化合物将单克隆抗体或抗体片段与具有生物活性的小分子细胞毒药物连接而成的。ADC中，抗体分子主要发挥靶向投递作用，小分子药物发挥效应。ADC充分利用了抗体对肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒药物的高效性，同时避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。因此，与传统化疗药物相比，ADC能精准地结合肿瘤细胞并较低对正常细胞的影响。

ADC的研究可以追溯到1980年代。2000年，首个抗体偶联药物(商品名Mylotarg，吉妥珠单抗奥唑米星，惠氏制药有限公司)被美国FDA批准用于治疗急性骨髓性白血病。2011年，Adcetris(西雅图基因遗传公司)被美国FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris是一种新型靶向ADC药物，能使药物直接作用于淋巴细胞上的靶向CD30后发生内吞作用从而诱导肿瘤细胞的凋亡。

Mylotarg和Adcetris都是针对血液肿瘤进行靶向治疗。与实体肿瘤相比，血液肿瘤组织结构相对简单。2013年，Kadcyla获得美国FDA批准，用于治疗HER2阳性且对曲妥珠单抗(Tratuzumab，商品名Herceptin)和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者。Kadcyla是美国FDA批准的首个治疗实体肿瘤的ADC药物。

用于ADC的小分子细胞毒药物有几类，其中一类是喜树碱衍生物，它们通过抑制拓扑酶I而具有抗肿瘤作用。报道喜树碱衍生物依喜替康((1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]咪唑并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮)应用于ADC的文献有WO2014057687；Clinical Cancer Research(2016)22(20):5097-5108；Cancer Sci(2016)107:1039-1046。但仍需进一步开发疗效更好的ADC药物。

发明内容

本发明第一方面提供下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

式中，

R₁选自H、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；

R₂选自H、羟基取代的C1-C4烷基、羟基取代的C2-C4酰基和R₃NH(CH₂)_n-CO-，其中，n＝1-6，R₃选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、氰基取代的C1-C4烷基和羟基取代的C2-C4酰基；

R₁、R₂不同时为氢。

本发明第二方面提供下式II所示的化合物：

R₄-L₁-L₂-R₂’-N(R₁)-D

(II)

式中，

R₄为可与多肽中的反应性基团反应的基团，所述多肽中的反应性基团可以是巯基或游离氨基；