[发明专利]一种FMOD拮抗多肽及其衍生物与应用

说明书

本发明涉及一种FMOD拮抗多肽及其衍生物与应用，具体公开了一种FMOD拮抗多肽。所述FMOD拮抗多肽HL12‑FP1的氨基酸残基序列如SEQ ID No：1所示，Asp‑Tyr‑Thr‑Ala‑Pro‑Pro‑Ser‑Lys‑Phe‑Tyr‑Gly‑His SEQ ID No：1。该结合肽及其衍生物能结合FMOD，通过与FMOD的结合阻断其下游信号通路从而抑制结直肠癌的细胞的增殖、迁移和侵袭，为结直肠癌等提供有效的治疗小分子药物，能够在医学与生物学领域得到广泛的应用。

技术领域

本发明涉及生物技术和生物医药领域，具体而言，涉及结直肠癌靶点FMOD受体拮抗多肽HL12-FP1及其衍生物与应用。

背景技术

1.1结直肠癌

结直肠癌作为最常见的恶行肿瘤之一，每年占据了癌症确诊率的10％。根据流行病学报告表明，结直肠癌的死亡率位列第四，位于肺癌、肝癌和胃癌之后。从1990年到2017年，全球结直肠癌的年龄标准化发病率增加了9.5％，而结直肠癌筛查措施的引入使得死亡率下降了13.5％。但是中国的中国的结直肠癌发病率和死亡率增幅都明显高于世界平均水平，中国结直肠癌发病数分别为10.7万和43.2万，发病率升高了84.1％。中国结直肠癌死亡数分别为7.6万和18.7万，死亡率升高了8.2％，而结直肠癌已经增长为中国的第三大癌症。目前结直肠癌的病因尚未完全明确，但是伴随着医学及分子生物学的不断发展及研究的日益深入，结直肠癌的病变过程可归纳为三种类型，其中染色体不稳定是主要的病变类型，基因APC的突变引起RAS激活和TP53丢失造成结直肠癌的形成。遗传和环境因素对结直肠癌的发生均具有重要的影响。日常生活中吸烟、饮酒过量，体重增加，以及红类和加工肉类的摄入会加速结直肠癌的发生

结直肠癌的治疗方法主要以内镜治疗、外科手术、放射疗法、化学疗法等为主，其中外科手术为结直肠癌治疗的基础和主要手段。但是仅适用于早期阶段，对于中晚期患者，手术治疗效果不佳。所以其他新兴的治疗方式：靶向治疗、基因治疗、新辅助化疗、免疫治疗等治疗手段也越来越多的被应用。分子靶向药物治疗在特定患者中疗效显著，患者生存获益。但靶向药物的应用存在局限性，主要因为目前靶向药物的有效的靶点还较少，同时在选择适宜的靶向治疗药物前，需要对患者进行相应的分子靶点检测。目前针对CRC患者，主要的两种靶向药物是以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的贝伐珠单抗和以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的西妥昔单抗。国内学者研究提示，进展期及晚期结直肠癌患者使用西妥昔单抗和贝伐珠单抗生存获益。

1.2FMOD与结直肠癌

FMOD中文名为纤调蛋白，属于富含亮氨酸重复序列蛋白聚糖家族(small-leucine-rich-proteoglycan，SLRP)。SLRP共包含了18种蛋白成员，根N末端富含半胱氨酸簇的空间结构，C末端富含半胱氨酸簇基序，基因在染色体上的分布位点划分为五类。其中FMOD的基因定位于1q32，编码的蛋白为大小59kDa的分泌型细胞外基质，归于SLRP第二类成员。作为细胞外基质的重要组成部分，FMOD参与多种生物学过程，例如：血管生成、细胞凋亡以及迁移侵袭。大量研究发现FMOD能够直接作用于TGF-β，并且局部调节该生长因子在局部基质中的功能作用。TGF-beta是一种重要的多功能细胞因子，大量临床数据表明它和肿瘤不良预后有重要关系，被认为是肿瘤发展过程中的重要因素。在正常组织中，FMOD是一种重要的血管生成因子，增强ANG2 and VEGF的表达，抑制ANG1的生成，从而促进伤口愈合以及血管再生。小细胞肺癌中是一种侵袭能力极高的恶性肿瘤，有研究发现FMOD在小细胞肺癌中出现异常表达，并且参与肿瘤血管的形成。同时在前列腺癌中，FMOD可能是一种潜在的肿瘤标志物。在结直肠癌中，从细胞和临床水平发现FMOD有高表达的趋势。

1.3噬菌体展示技术