[发明专利]一种抗特发性肺纤维化的粉雾剂及制备方法

说明书

本发明涉及一种抗特发性肺纤维化的粉雾剂及制备方法，属于药物制剂领域。该粉雾剂包括以下重量份比的原料：80‑95份药物活性成分；2.5‑20份内源性肺表面活性剂；0‑10份钙盐。粉雾剂的颗粒体积几何直径为0.5μm‑6μm。该粉雾剂具有较小较窄的几何直径分布，可以直达病灶部位，其肺部沉积率FPF值＞50％，FPF值(3.4)＞30％，为肺深部沉积模式，具有递送到肺深部发挥抗肺纤维化的临床效果，能够降低药物有效成分的剂量，进而更大程度降低因有效成分剂量增加而引发的不良反应。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗特发性肺纤维化粉雾剂及制备方法。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年男性，组织学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎(UIP)。特发性肺纤维化的病因不明，发病机制亦未完全阐明，但现有研究的证据表明与免疫炎症损伤有关，不同标本所显示的免疫炎症反应特征不尽一致，周围血所反映出的是免疫异常比较突出，而支气管肺泡灌洗液显示炎症反应为主，肺局部组织的异常又有所不同。目前认为，肺泡上皮细胞损伤和异常修复是导致肺纤维化的主要机制，损伤发生后，修复过程中不能完成正常的再上皮化过程，进而导致肺泡-毛细血管损伤，这一过程诱发细胞因子产生，成纤维细胞表面表达细胞因子受体，在细胞因子作用下聚集到损伤部位并增殖。

特发性肺纤维化具有渐进式的特征，表现为呼吸困难和肺功能的进行性恶化，预后不良，患者的中位生存期为2-3年，5年生存率低于30％，比大多数癌症(如白血病，乳腺癌，结肠癌，子宫癌和肾癌)的生存率都低。60％患者直接死于特发性肺纤维化，主要死亡原因包括特发性肺纤维化的急性恶化、急性冠状动脉、充血性心力衰竭、肺癌、感染和静脉血栓栓塞性疾病。特发性肺纤维化在全球范围内均有发生，且不分种族和性别，其自然病程变异较大，且无法预估。特发性肺纤维化虽为罕见病(发病率约14～43/10万)，但近些年其发病率呈增加趋势。特发性肺纤维化的发病与患者年龄密切相关，75岁以上老年人特发性肺纤维化的发病率是35岁以下人群的100倍，男性发病率高于女性。特发性肺纤维化累及全球约300万人，美国约13万人。随着人口的老龄化，以及特发性肺纤维化诊断率的提高，预计特发性肺纤维化患病人群只增不少。

特发性肺纤维化的治疗手段有限，吡非尼酮是第一个获批用于治疗成人轻、中度特发性肺纤维化的药物，其在多项随机对照试验中表现出可延缓特发性肺纤维化患者病程进展，延长患者生存期。在2018年ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺间质纤维化指南中，吡非尼酮列入有条件推荐应用于特发性肺纤维化的临床治疗药物。吡非尼酮是一种非肽的合成分子，化学名称为5-甲基-l-苯基-2-(1H)-吡啶酮，分子量为185.23道尔顿，化学式为C₁₂H₁₁NO，结构已知。吡非尼酮可以抑制转化生长因子β(TGF-β)，研发人员已发现BLM诱导的特发性肺纤维化仓鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中的TGF-β的含量比非纤维化对照组明显升高，给予吡非尼酮后，TGF-β含量显著下降，吡非尼酮抑制TGF-β基因表达，使表达水平下降33％。吡非尼酮还可以减少肿瘤坏死因子α(TNFα)的生成，抑制TNFα诱导的炎症反应，组织的损伤和坏死，抑制TNFα启动后续的组织修复和纤维化过程。此外，吡非尼酮能够减少血小板源生长因子(PDGF)等细胞因子的表达，减少细胞外基质沉积，刺激的肺成纤维细胞的有丝分裂，阻止成纤维细胞增殖，使胶原纤维Ⅰ和Ⅲ表达下降，抑制胶原合成并且促进胶原降解，但是作用靶点尚不明确(Khoo，J.K et al，A Randomized，Double-Blinded，Placebo-Controlled，Dose-Escalation Phase 1Study of Aerosolized Pirfenidone Deliveredvia the PARI Investigational eFlow Nebulizer in Volunteers and Patients withIdiopathic Pulmonary Fibrosis.Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary DrugDelivery，2020，33(1)：15-20)。