[发明专利]一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法

说明书

本发明提供了一种高纯度高收率鲁拉西酮的制备方法，本发明在现有鲁拉西酮的制备方法的基础上，通过在制备(R,R)‑3a,7a‑9H‑异吲哚‑2‑1’‑[4’‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)]哌嗪甲磺酸盐的过程中加入少量特定质子溶剂，使反应速率大大加快，由现有技术的23h，缩短至3h，收率由82％提高至90％，总收率达71％，制得成品质量与原研药物一致。

本申请是申请号为201510192142.7，申请日为2015年4月21日，发明名称为“一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备，具体涉及一种鲁拉西酮的制备方法。

背景技术

鲁拉西酮(lurasidone)为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。

原研专利EP0464846报道合成路线是，先将(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑加碳酸钠，以乙腈做溶剂回流23h，得到缩合物1，以二甲苯做溶剂与(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加碳酸钾，在18冠6醚相转移催化剂下反应得到缩合物2，再经成盐得到鲁拉西酮。该路线反应时间长，用到的催化剂成本高毒性大，不易去除，由于反应回流时间长易产生杂质，增加了后处理去除杂质的难度，成品质量不易控制。

其它相关专利或文献WO2012131606，US20110003994，CN102863437等报道的类似的路线，第一步合成缩合物1使用溶剂为乙腈或DMF等，且均在回流温度(85-150℃)，反应时间都在20-30h，这样的高温长时间反应，均易产生杂质，而且随着反应时间缩短，收率降低，并且相关专利没有质量方面的报道。

发明内容

本发明提供了一种提高缩合物1反应速率(反应时间由20-30h，缩短至3h)，降低了反应回流温度，有效控制反应杂质的产生，通过简单的后处理即能得到合格成品(有关物质0.1％)，因此，该方法操作简便，环保要求低，有利于产业化。

本发明提供了一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法，其工艺路线如下：

(1)将(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑在乙腈和碳酸钠存在下进行反应，生成缩合物1；

(2)缩合物1与(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应，生成缩合物2；

(3)缩合物2与盐酸反应，生成鲁拉西酮；

其中，步骤(1)在质子溶剂HQ存在下进行。

优选的，

步骤(1)所述质子溶剂HQ选自CH₃OH、C₂H₅OH、H₂O中的一种或多种的混合物；

步骤(1)中的投料摩尔比为，(1R，2R)-1,2-双(甲烷磺酸氧甲基)环己烷:3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑:K₂CO₃:乙腈:HQ＝1:1.1:1.2:(45-50):(1-10)；

步骤(2)中的投料摩尔比为，缩合物1:(3aR，4S，7R，7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮＝1：1-1：1.3；

步骤(3)中的投料摩尔比为，缩合物2：盐酸＝1：1-1：1.4；

步骤(1)的反应温度为75-85℃，反应时间为2-4h；