[发明专利]一种天然产物在制备治疗肥胖及相关代谢性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种天然产物在制备治疗肥胖及相关代谢性疾病药物中的应用。本发明从南海来源链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 1934快速分离制备洋橄榄叶素。实验表明，肥胖小鼠的腹腔注射洋橄榄叶素后，表现出明显的体重及脂肪组织含量的降低以及糖耐量异常的改善。另外，洋橄榄叶素可以特异性地激活小鼠肝脏和脂肪组织中的AMPK，且其诱导的AMPK激活会引起一系列代谢基因的变化，促进葡萄糖代谢和脂肪酸代谢。说明洋橄榄叶素可以通过快速激活AMPK来治疗机体肥胖及代谢异常，可用于开发及制备新的抗机体肥胖及代谢异常的小分子制剂。

技术领域：

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种天然产物在制备治疗肥胖及相关代谢性疾病药物中的应用。

背景技术：

肥胖是在西方国家和发展中国家中都普遍存在的一个主要健康问题，其流行率持续上升，英国有大约20％，美国有30％左右的肥胖症患者。为生物合成反应提供能量是生命的基本需求，但是营养过剩则会导致脂肪积累，最后引起肥胖。在现代社会，不太可能出现一段时间的饥饿来耗尽脂肪储备，而廉价又丰富的食物供应链则会导致肥胖的流行率持续走高。肥胖会引起多种代谢异常，如胰岛素抵抗，血脂异常和高血压。肥胖还会导致很多慢性疾病的发生，如二型糖尿病，心血管疾病和癌症。

传统的肥胖治疗方式是生活方式的管理，包括饮食干预、运动和行为治疗。而药物疗法或者外科手术干预可能具有更广阔的发展前景。尽管目前关于抗肥胖药物的研究很多，但药物的有效性和安全性仍是一个很大的问题。这可能的原因之一是我们对肥胖的发病机制的理解还不够完全。目前被美国食品药品管理局通过的药物仅有5种，而且在患者身上长期使用会出现一定程度的副作用。因为这些药物在临床上长期应用的局限性，预防和治疗肥胖的新药开发需求与日俱增。

AMPK是肥胖及相关并发症的一个极具吸引力的靶点蛋白。当细胞中能量状态下降时，AMPK能够被激活，触发生成ATP的分解代谢，同时抑制合成代谢，以恢复细胞的能量稳态。AMPK通过磷酸化TBC1D1(TBC domain family,member 1)和TXNIP(thioredoxin-interacting protein)促进葡萄糖摄取。TBC1D1和TXNIP分别可以调控葡萄糖转运蛋白GLUT4和GLUT1的转位至细胞表面的水平。在一些组织类型中，AMPK还能够通过磷酸化PFKFB3来快速上调糖酵解。AMPK通过直接磷酸化ACC1(Acetyl-CoACarboxylase 1)和ACC2，来调控细胞的脂质代谢。ACC2可以在线粒体外膜催化丙二酰辅酶A的生成，缓解对肉碱棕榈基转移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1)的抑制，从而抑制脂肪酸合成，同时促进脂肪酸氧化。

AMPK抑制蛋白合成的能力很大程度上是依赖对mTORC1(mechanistic target ofrapamycin complex 1)的抑制。mTOR是营养和生长因子信号的整合中心，激活包括蛋白质合成在内的很多生物合成途径，促进细胞生长。在很多情况下，AMPK和mTORC1拮抗调节细胞代谢。AMPK通过磷酸化并激活TSC2(tuberous sclerosis complex 2)和抑制Raptor(regulatory-associatedprotein ofmTOR)这两种机制来抑制mTORC1的活性。TSC2是mTORC1的负调控因子，而Raptor是mTORC1复合物中的一个组成亚基。

活性天然产物一直是治疗各种疾病的主要药物来源。洋橄榄叶素(Elaiophylin，又称azalomycin B)，其结构式如式1所示，

它是一种最初从黑孢链霉菌中分离出来的大环内酯类抗生素，拥有一个双糖苷键修饰的16元环大环内酯对称结构，两个2-脱氧岩藻糖基。以往的研究表明，洋橄榄叶素及其类似物具有抗菌、抗蠕虫、抗肿瘤、抗病毒和免疫抑制的作用。在抗肿瘤方面，洋橄榄叶素可以抑制细胞自噬，作为单一药物在卵巢癌原位转移模型中具有显著的抗肿瘤作用。另外，洋橄榄叶素还可以通过抑制肿瘤细胞内的HIF1α累积，来抑制血管内皮生长因子诱导的血管新生。