[发明专利]以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗及其制备方法

说明书

本发明公开了以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗及其制备方法，属于生物医药领域。该肽类疫苗包括具有氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示的FAP抗原、和能够特异性靶向免疫系统至少一种抗原呈递细胞的纳米外壳，该FAP抗原包裹于纳米外壳内部。本发明的肽类疫苗是心血管病免疫疗法的首次实践，相较于传统的药物疗法只能缓解症状、延缓病程以及对心衰的发病机制并无作用等缺陷，该肽类疫苗可终止乃至逆转心衰的病理进程，为该类疾病的防治提供新的途径。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗及其制备方法。

背景技术

心力衰竭是心血管病的一大死亡杀手，是多种心血管病的终末结局，包括缺血性心脏病、扩心病、肥厚性心脏病等。心力衰竭一旦发生，现有的治疗方法始终无法终止或逆转病程进展，尽管药物治疗可一定程度缓解症状，改善预后，但心衰病理持续发生，直至心功能失代偿或丧失。终末期心衰患者只有机械辅助装置或心脏移植的选择，但高昂的费用使得绝大部分患者难以企及这些治疗措施。因此，亟需探索心衰的发病机制和发明新的治疗措施以彻底终止心衰的病理进程。

心力衰竭的病因可大致分为缺血性、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、压力负荷性。这些病因所致的心衰虽然发病机制有所不同，但心肌病理改变有其相同之处——成纤维细胞过度活化和增生。缺血性损伤或梗死后，心肌细胞大量坏死，成纤维细胞活化并增生，这种改变有助于补偿坏死的心肌防止心室壁破裂，但心肌成纤维细胞这种活化特别是在交界区过度发生，导致大面积心肌特别是交界区被纤维化取代形成大面积瘢痕组织，这些纤维瘢痕丧失心肌的舒缩功能，最终导致心力衰竭的发生和临床表现。扩张性和肥厚性心肌病在心肌代偿期成纤维细胞即已发生活化和增生，并始终伴随着病程进展直至失代偿期。此时心肌已丧失代偿能力，活化的成纤维大量增殖并分泌纤维成分构成细胞外基质。这些纤维组织不仅没有舒缩功能，还降低心室顺应性，导致心脏功能的恶化。压力超负荷导致的慢性心肌重构也是以成纤维细胞的过度活化和增生为特点，这是一种心脏的代偿机制，但在失代偿期心肌被大量成纤维细胞和细胞外基质替代，导致心功能的降低直至心力衰竭的后果。

综合以上病理基础，成纤维细胞在心衰的发生和发展中扮演着关键角色，抑制其过度活化和增势是抑制和终止心衰进程的关键措施，而成纤维细胞活化蛋白(FibroblastActivation Protein，FAP)作为介导成纤维活化和增值的始动分子，是心衰治疗的首要靶点。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种FAP抗原在制备预防或治疗心力衰竭药物中的应用，所述FAP抗原的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，具体如下：

LEVDEITLWYKMILPPEFDRSKKYPLLIQVYGGPCSQSVRSVFAVNWISYLASKEGMVIALVDGRGTAFQGDKFLYAVYRKLGVYEVEDQITAVRKFIEMGFIDEKRIAIWGWSYGGYISSLALASGTGLFKCGIAVAPVSSWEYYASIYTERFMGLPTKDDNLKHYKNSTVMARAEYFRNVDYLLIHGTADDNVHFQNSAQIAKALVNAEVDFQAMWYSDQNHGLSGQSTNHLYTHMTHFLKQCFSLLD。

优选地，所述FAP抗原来源于人FAP蛋白胞外区。

优选地，所述心力衰竭包括但不限于缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病和高血压性心肌病所致的慢性进行性、以成纤维细胞活化和增生为病理基础的心力衰竭。

优选地，所述药物为肽类疫苗。

本发明的第二目的是提供一种以活化成纤维FAP为基础的肽类疫苗，包括所述FAP抗原，还包括能够特异性靶向免疫系统至少一种抗原呈递细胞的纳米外壳，且所述FAP抗原包裹于其内部。

优选地，所述纳米外壳由脂质纳米颗粒构成，且其表面以脂质镶嵌的方式连接具有靶向结合至少一种抗原呈递细胞且以壳聚糖为基础的特异性靶标。