[发明专利]二氢嘧啶-泊马度胺缀合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种二氢嘧啶泊马度胺缀合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及二氢嘧啶-泊马度胺缀合物及其制备方法与抗HBV药物用途。

背景技术

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)，简称乙肝(Hepatitis B)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。目前用于预防和治疗慢性乙型肝炎的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。但是它们存在耐药性、副作用、停药后反弹和不能彻底的清除乙肝病毒等缺点，因此研发新一代安全、高效、低毒和抗耐药性的非核苷类乙肝病毒抑制剂具有重要的科学意义。核心蛋白是HBV核壳体组成的主要结构蛋白，在病毒进化过程中相对保守，并且核心蛋白的组装在乙肝病毒生命周期中发挥着重要作用。然而，目前还没有相关靶点的药物上市。

蛋白降解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeria，PROTAC)是一种利用细胞内泛素-蛋白酶降解系统靶向降解目标蛋白的技术。PROTAC分子是一种双功能分子，由三个部分组成，分别是目标蛋白受体、中间连接链和E3泛素蛋白酶配体。它可以同时识别目标蛋白和E3连接酶，在空间上与它们形成三联复合物，之后介导目标蛋白泛素化和降解。PROTAC技术由于其多重优势而在多种靶标的应用中绽放光彩。对HBV核心蛋白使用PROTAC策略，可以靶向降解病毒衣壳，以及利用病毒蛋白的多功能性发挥出更大的抗病毒潜力。

在目前已经被报道的HBV核心蛋白装配调节剂中，二氢嘧啶类可以诱导HBV衣壳错误诱导而发挥抗病毒效应。通过调研核心蛋白与二氢嘧啶类配体的晶体复合物结构发现，二氢嘧啶的6位处于溶剂开口区，适合用于PROTAC类似物的修饰。选择6位作为连接位点用以连接“连接臂”(Linker)；使用不同亲水性和不同长度的“连接臂”用来连接核心蛋白配体和E3连接酶配体；使用E3连接酶配体用于识别E3连接酶，共设计合成了15个二氢嘧啶-泊马度胺缀合物，此类化合物在现有技术中未见相关报道。

发明内容

本发明提供了二氢嘧啶-泊马度胺缀合物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为非核苷类HBV抑制剂的活性筛选结果及其制药应用。

本发明的技术方案如下：

一、二氢嘧啶-泊马度胺缀合物

本发明涉及的二氢嘧啶-泊马度胺缀合物，具有如下通式I所示的结构：

其中，

连接臂(Linker)为主链原子数目为3-20的脂肪氨基酸链、主链原子数目为4-20的乙氧基氨基酸链或者原子数目为3-20的含O、S、N原子的氨基酸链；

R为氢原子、泊马度胺、1-甲基泊马度胺、来那度胺、1-甲基来那度胺、沙利度胺或1-甲基沙利度胺。

根据本发明优选的，连接臂为主链原子数目为4-8的脂肪氨基酸链、主链原子数目为5-8的乙氧基氨基酸链或者原子数目为4-8的含O、S、N原子的氨基酸链；

R为氢原子、泊马度胺或1-甲基泊马度胺。

进一步优选的，连接臂为8-氨基辛酸、6-氨基己酸、4-氨基丁酸、2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸、2-(2-氨基乙氧基)乙酸；

更进一步优选的，二氢嘧啶-泊马度胺缀合物是具有下列结构的化合物之一：

表1.目标化合物二氢嘧啶-泊马度胺缀合物的结构