[发明专利]一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统

说明书

本发明公开了一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐(1)、油相罐(2)、静态混合器(3)、调节管路(4)及硬化液罐(5)，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路(6)和油相输送管路(7)连接至静态混合器进料端，水相输送管路和油相输送管路上均设有计量泵(8)，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接至硬化液罐，所述调节管路的内径小于静态混合器的内径。本发明控制参数少，易于实现，仅需更换一段管路，造价低，可以有效的降低从小试到放大带来的差异，同时适用于新增微球产线的改造，能够有效的降低成本，缩短工期，为达到限值的工艺设备提供了一种新的解决方式。

技术领域

本发明涉及微球生产技术领域，特别涉及一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统。

背景技术

注射用缓释微球的制备方法中，较为成熟的是乳化-溶剂挥发法，首先需要对油相乳化，常见的乳化方法有搅拌器、超声仪、静态混合器、高速剪切机等。杨森(Johnson)公司于2002年8月开发了长效抗精神病药物利培酮长效注射剂(商品名：恒德)，该剂型采用了Alkermes公司的Medisorb技术，使用静态混合器作为乳化设备，其乳化过程具有较高的连续性，乳化作用主要依赖于混合流体在高速流经容器内部通道时产生的湍流效应。

在微球制备过程中，静态混合器用于不互溶两相乳化，属于液液非均相反应，在前人的研究中发现，随液体流速增加，乳液粒径减小。因此在微球的制备过程中，一般会通过两相的流速来控制黏度和界面张力，从而制备不同粒径的微球。已上市的利培酮长效微球注射剂(Risperdal Consta)便是运用该技术制备了分布稳定的微球，为临床提供了安全长效的剂型。

现有技术调节微球粒径的方法，主要通过调节两相流速以及静态混合器种类实现粒径调节，调节流速需要非常稳定的泵，并且对流速范围有一定的要求，如果要求降低或者较高的流速，所需要的仪器价格也相对较高；调节静态混合器的单元数目和种类也可调节粒径，但是定制设备时间较长，且价格昂贵。同时，如果为已经成型的产线增加新品种，可能会出现调节范围达到限值，需要对产线进行改造，价格较高，同时工期较长。

微球是一种适用于长期稳定给药的长效缓控释制剂，释放调控一直是其技术难点。利培酮微球是一种长效抗精神病长效注射剂，杨森(Johnson)公司采用了Alkermes公司的Medisorb技术，使用静态混合器作为乳化设备，其释放行为显示为迟滞期内缓慢平缓释放，加速释放期内快速释放。

现有技术调节微球释放的方法是通过调节硬化时间、一次干燥时间对释放调节。一次干燥效果受设备、真空度、氮气/空气流速与含水量影响较大，需要较长的时间使水分达到平衡，延长了制备周期，不利于工业化生产。

US6194006使用静态混合器制备利培酮微球，通过增加二次洗涤、二次干燥、干燥过程抽真空过程中补入气体等步骤，测定一次干燥微球产品的水分含量，调节释放曲线。但是该控制方法参数较多，增加了中控的指标，并且达到理论干燥效果的时间较长，延长了生产周期，不利于中试放大，对此进行改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，通过在静态混合器末端设置调节管路，通过控制调节管路与静态混合器的内径比，从而实现对微球粒径的调节，通过控制调节管路长度，从而实现对微球释放度的控制。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种可同时调节微球粒径和释放的微球制备系统，包括水相罐(1)、油相罐(2)、静态混合器(3)、调节管路(4)及硬化液罐(5)，水相罐和油相罐分别通过水相输送管路(6)和油相输送管路(7)连接至静态混合器进料端，水相输送管路和油相输送管路上均设有计量泵(8)，调节管路一端连接静态混合器出料端，另一端连接至硬化液罐，所述调节管路的内径小于静态混合器的管道内径。