[发明专利]基于PD-L1的免疫疗法

说明书

本发明涉及预防和治疗临床病症的领域，所述临床病症包括癌症、自身免疫疾病和传染病。具体而言，本发明提供了包含PD‑L1或其肽片段的疫苗组合物，所述疫苗组合物能够激发可用于治疗癌症、自身免疫疾病或传染病的免疫反应。

本申请是申请日为2012年10月17日，申请号为201280050948.7(国际申请号PCT/DK2012/050386)，发明名称为“基于PD-L1的免疫疗法”的发明专利申请的分案申请。

本申请中引用的全部专利和非专利参考文献通过引用方式完整地并入本文。

发明领域

本发明涉及预防和治疗临床病症的领域，所述临床病症包括癌症、自身免疫疾病和传染病。具体而言，本发明提供了包含PD-L1或其肽片段的疫苗组合物，所述疫苗组合物能够激发可用于治疗癌症、自身免疫疾病或传染病的免疫反应。

发明背景

免疫系统具有识别并摧毁肿瘤细胞的能力；然而，尽管瘤性转化与免疫原性抗原表达有关，但免疫系统经常不能有效地针对这些抗原发生反应。免疫系统对这些抗原变得耐受。当这种情况出现时，肿瘤细胞不可控地增殖，导致恶性癌形成，伴随受累个体预后不良。为了成功的进行癌症免疫疗法，必须解决所获得的耐受性状态。

系列证据表明，T细胞是针对抗癌细胞的免疫反应中的主要效应子。免疫调节蛋白如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)在抗癌免疫反应的免疫抑制和耐受性诱导中发挥重要作用。CTLA-4是T细胞反应的关键负向调节物，其可以限制抗肿瘤免疫反应。最近，CTLA-4抗体伊匹木单抗在临床III期研究中显示效果后由FDA以及EMEA批准用于治疗黑色素瘤。对抗肿瘤特异性免疫力和干扰有效抗癌免疫疗法的另一种核心机制需要致耐受性树突细胞(DC)从中发挥重要作用，从而使免疫反应偏离有效免疫的特定环境。

编程死亡-1(PD1)是调节性表面分子，它传输对维持T细胞针对其同族抗原的功能性沉默重要的抑制性信号。其配体，称作PD-L1和PD-L2，或B7-H1和B7-H2，表达炎性微环境中的APC、肿瘤细胞、胎盘和非造血性细胞上。干扰PD-1或其配体PD-L1增加抗肿瘤免疫力。PD-L1的上调似乎是癌症可以用来规避宿主免疫系统的机制。PD-L1在肿瘤上的表达与许多癌症的不良临床结果相关，所述癌症包括胰癌、肾细胞癌，卵巢癌、头颈癌和黑色素瘤(Hamanishi等人,2007,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.104:3360-3365；Nomi等人,2007,Clin.Cancer Res.13:2151-2157；Hino等人,2010,Cancer.116:1757-1766)。因此，分析来自肾细胞癌患者的196份肿瘤试样发现PD-L1的高度肿瘤表达与肿瘤侵入性增加和增加4.5倍的死亡风险相关(Thompson等人,2004,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101:17174-17179)。具有较高PD-L1表达的卵巢癌患者比具有较低PD-L1表达的那些患者具有明显较差的预后。在PD-L1表达和表皮内CD8⁺T-淋巴细胞计数之间观察到了反相关性，这表明肿瘤细胞上的PD-L1可以抑制抗肿瘤CD8⁺T细胞(Hamanishi等人，2007，见上文)。

发明简述

本发明解决了癌症的免疫抑制问题，这基于发明人令人惊讶的发现了癌症患者中针对表达PD-L1的细胞的自发性细胞毒免疫反应。这些研究结果开启了可总体适用于控制癌症疾病的新的治疗和诊断方法。

有趣地，所述研究结果不限于癌症，还可用于以存在表达PD-L1的不利细胞为特征的其他临床病症。

本发明通过直接杀死表达PD-L1的癌细胞和通过杀死表达PD-L1的调节性细胞，而靶向癌症疾病。这一点通过使T细胞能够识别表达PD-L1的细胞而实现。同样地，当临床病症是感染时，使T细胞能够杀死表达PD-L1的APC/DC。