[发明专利]一种基于扎托布洛芬母体结构的化合物及其抗炎用途

说明书

本发明公开了一种由扎托布洛芬或其衍生物与结构如下式(1)或式(2)所示的化合物拼接而成的新化合物。该化合物具有针对COX‑2和PPAR‑γ双重靶点的抗炎活性，能降低肺组织含水量，缓解急性肺损伤导致的炎症反应，免疫组化检测肺组织中COX‑2、PPAR‑γ表达水平，结果发现化合物可显著降低LPS诱导的COX‑2水平高表达，并且能够显著改善LPS诱导的PPAR‑γ低表达，因此可用于制备抗炎药物。

技术领域

本发明涉及一种新化合物，尤其是一种基于扎托布洛芬(ZPF)母体结构的新化合物，本发明还涉及该化合物的制备方法及其在制备抗炎药物中的用途。

背景技术

ZPF是一种新型强效非甾体抗炎药，主要通过选择性抑制COX-2和PGE₂的合成，起到解热镇痛抗炎作用。ZPF在高剂量的情况下存在轻微的胃肠损伤现象，可能与ZPF羧基基团的存在密切的关系。与单靶点药物相比，多靶点药物在炎症、癌症等疾病的治疗方面具有更好的效果。

环氧合酶-2(COX-2)和过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR-γ)均在炎症反应中发挥着重要的作用，因此基于COX-2和PPAR-γ双重靶点的新型非甾体抗炎药的开发具有远大的前景。此外，有研究报道3-噻吩基的存在能够显著表现出较好的COX-1/COX-2的选择性，且具有很好的抗炎活性；酰胺衍生物结构的存在展现了很好的COX-2的抑制能力；呋咱和呋咱氮氧化物作为NO释放基团能够有效的降低对胃肠的刺激性，且具有很好的抗炎效果。

因此，本发明基于ZPF的母体结构出发，以COX-2和PPAR-γ作为双重靶点为基础，对ZPF的母体结构以及羧基基团进行改造，并采用骈合的方法将噻吩基、呋咱氮氧化物作为羧基的取代物进行骈合，设计具有COX-2和PPAR-γ作为双重靶点潜能的新型非甾体抗炎药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新化合物，通过将扎托布洛芬及其衍生物与噻吩类或苯磺酰基呋咱类化合物进行拼接，从而使其发挥更好的抗炎活性，本发明还提供该化合物的制备方法及其用途。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

一种化合物，该化合物是扎托布洛芬或其衍生物与结构如下式(1)或式(2)所示的化合物拼接而成，

其中，R1为C1－C5醇；R2为H或苯环上的常规取代基；R3为H或噻吩环上的常规取代基。

优选地，R1为丙醇，R2为H。

优选地，R3为H。

优选地，所述扎托布洛芬衍生物包括结构式如下所示的两种化合物，

在制备上述化合物时，通过将扎托布洛芬或其衍生物上的羧基与式(1)所示化合物上的羟基、式(2)所示化合物上的氨基进行酯化反应，从而将两种化合物进行拼接。

体外细胞试验表明，本发明所合成的化合物能拮抗LPS诱导的RAW264.7细胞的COX-2的表达，且抑制效果要显著强于ZPF及其衍生物。此外，化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞的PPAR-γ蛋白水平的降低具有调节作用。从而证明该化合物具有COX-2和PPAR-γ的双重靶点潜能，能拮抗细胞炎症反应。

进而，采用LPS诱导小鼠急性肺水肿模型并评价化合物的治疗效果，结果表明，该化合物能降低肺组织含水量从而发挥对肺水肿的治疗作用；能缓解急性肺损伤导致的炎症反应且对肺组织几乎没有毒性作用；免疫组化检测肺组织中COX-2、PPAR-γ表达水平，结果发现化合物可显著降低LPS诱导的COX-2水平高表达，并且能够显著改善LPS诱导的PPAR-γ低表达。上述研究表明，新化合物可通过COX-2和PPAR-γ双重靶点发挥抗炎作用。