[发明专利]螺环哌啶酮类衍生物

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及螺环哌啶酮类衍生物：药理实验表明，本发明所述的衍生物或盐，对KRAS‑PDEδ蛋白蛋白相互作用具有很强的抑制活性，而且具有较强的体外抗肿瘤活性。本发明还提供了上述衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，以及在制备KRAS‑PDEδ抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的 KRAS-PDEδ蛋白蛋白相互作用(PPIs)抑制剂及其药学上可接受的 盐类，以及制备方法，以及化合物抗肿瘤活性，可用于治疗KRAS依 赖型的相关癌症。

背景技术

胰腺癌恶性程度极高，早期病程难以发现，是全球致死率最高 的实体瘤之一。KRAS基因的突变对胰腺癌的发生发展有重要的影 响。然而靶向KRAS蛋白的药物研发进展缓慢，先后有多种靶向 KRAS的药物在临床试验阶段失败。近期，KRAS^G12C共价结合抑制 剂显示了优秀的治疗效果，但是KRAS基因在胰腺癌细胞系中主要 的突变形式为KRAS^G12D，因此并没有给胰腺癌的治疗带来变革。

KRAS-PDEδ蛋白-蛋白相互作用是靶向KRAS蛋白的新靶点， 对KRAS依赖的肿瘤株有效，有望为胰腺癌提供新的治疗策略。小分 子抑制剂通过阻断两者的相互作用，抑制PDEδ蛋白对KRAS蛋白的 转运，干扰KRAS在细胞膜上的正确定位，从而实现对KRAS信号 通路的阻断。然而，现有的KRAS-PDEδ小分子抑制剂存在代谢和选 择性等问题，因此需要进一步筛选发现全新结构类型的小分子抑制 剂，丰富抑制剂的结构类型，从而发现体内活性好，成药性佳的全新 小分子抑制剂。

发明内容

1.要解决的技术问题

本发明的目的是为了解决现有技术中的问题，而提出的螺环哌啶 酮类衍生物。

2.技术方案

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

螺环哌啶酮类衍生物，

优选地，其中X是苯环、脂肪环或氢原子。

优选地，其中R¹表示：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或正己基；三氟甲基、三 氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；氢、腈基、 低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨 基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、酰胺基、 低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代 苄基。

优选地，R²表示：各类饱和烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或 正己基、环丙基及取代环丙基、环丁基及取代环丁基、环戊基及取代 环戊基、环己基及取代环己基；优选为环丙甲基；氢、低级烷基、低 级卤代烷基、低级羟基烷基、苯环或取代苯环、苄基或取代苄基。

优选地，所述的“低级”是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和 脂肪烃基团；所述的环烷基是指含3至7个碳的环。

优选地，上述通式的化合物药学上可接受的盐类是有机酸盐或无 机酸盐。所述的无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、 氢溴酸或硝酸等；所述的有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富 马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。

本发明还提供了上述化合物的制备方法，该方法如下；

Scheme 1