[发明专利]癌细胞耐药性的标志物、逆转癌细胞耐药性的制剂组合及其应用

说明书

本发明涉及癌细胞耐药性的标志物、逆转癌细胞耐药性的制剂组合及其应用。该标志物包括癌相关成纤维细胞的CCL5趋化因子及其编码的基因，所述CCL5趋化因子的表达水平与癌细胞耐药性成正相关。该制剂组合包括抑制癌细胞复制的PARP抑制剂和用于调节所述PARP引起的癌细胞耐药性的逆转剂。该逆转剂包括下调癌相关成纤维细胞CCL5表达的调节剂、CCL5的中和抗体和NF‑κB信号抑制剂中的至少一种。采用下调CCL5表达相关调节剂、CCL5中和抗体和/或靶向NF‑κB抑制剂可逆转PARP抑制剂诱导的CAFs活化作用，抑制PARP抑制剂引起的癌细胞耐药性，提升PARP抑制剂杀伤癌细胞的效果。

技术领域

本发明涉及肿瘤学技术领域，尤其涉及一种癌细胞耐药性的标志物、 逆转癌细胞耐药性的制剂组合及其应用。

背景技术

多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂是一种能够影响癌细胞的 自我复制方式的医学用药，其可以与其他乳腺癌药物共同发挥抗癌作用， 此种药物还可以治疗卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基 因”的遗传性癌症；其还能够作为改善卵巢癌患者预后并应用于临床治 疗的新型分子靶向药物。

PARP抑制剂主要通过作用于具有同源重组修复基因缺陷的肿瘤细 胞，导致其DNA损伤不能修复从而引发DNA损伤积累并最终导致细胞 死亡。全基因组分析表明，同源重组修复缺陷是高级别浆液性卵巢癌的 普遍特征，也因此大约50％的卵巢癌患者可能受益于PARP抑制剂。目 前，奥拉帕尼(PARP抑制剂之一)的已被批准用于铂敏感复发和BRCA1/2 突变卵巢癌患者的一线维持治疗，尼拉帕尼(PARP抑制剂之一)也被批 准用于同源重组缺陷阳性的进展性卵巢癌。

尽管PARP抑制剂在卵巢癌治疗中逐渐应用，但随之而来的耐药也 是影响其进一步改善患者预后的主要障碍，PARP抑制剂的耐药性可能归 因于肿瘤细胞自身的继发性遗传事件或表观遗传事件。因此，研究PARP 抑制剂造成肿瘤细胞耐药的机制对于提升PARP抑制剂抗肿瘤效果是非 常有必要的。

发明内容

PARP抑制剂杀伤癌细胞的同时，有可能通过对肿瘤微环境中其他细 胞成分产生“副作用”导致肿瘤的进展和耐药。卵巢癌作为一类间质丰 富的肿瘤，现有技术关于其间质微环境对PARP抑制剂的反应及其对治 疗效果的潜在影响研究却十分有限。有鉴于此，本发明的目的在于发现 PARP抑制剂在卵巢癌间质微环境中的作用以及其与耐药的潜在关系，进 而对应开发提升PARP抑制剂抗肿瘤效果、改善或逆转此种耐药的制剂 或药物。

为实现上述发明的目的，本发明提供以下技术方案：

本发明第一方面提供一种评价由PARP抑制剂引起癌细胞耐药性的 标志物，所述标志物包括癌相关成纤维细胞的CCL5趋化因子及其编码 的基因，所述CCL5趋化因子的表达水平与癌细胞耐药性成正相关。

上述技术方案中，由所述PARP抑制剂引起的癌细胞耐药性表现为 对癌细胞相关成纤维细胞的活化作用。

上述技术方案中，所述PARP抑制剂对癌细胞相关成纤维细胞的活 化作用是通过活化NF-κB信号，上调细胞间质中CCL5的表达得以实现。

本发明第二方面提供一种逆转癌细胞耐药性的制剂组合，包括抑制 癌细胞复制的PARP抑制剂和用于调节所述PARP引起的癌细胞耐药性的 逆转剂；所述逆转剂包括下调癌相关成纤维细胞CCL5表达的调节剂、 CCL5的中和抗体和NF-κB信号抑制剂中的至少一种。