[发明专利]用于自噬增强的非MTOR依赖性TFEB激活剂和其用途

说明书

本发明公开了一种组合物，所述组合物包含自噬增强化合物。公开了能够通过激活基因TFEB来增强自噬和溶酶体生物合成的小分子，所述小分子可以阻止毒性蛋白质聚集体的积聚以治疗神经退行性疾病。

本申请是基于申请日为2015年3月6日、申请号为201580012376.7(国际申请号为PCT/CN2015/073764)、发明名称为“用于自噬增强的非MTOR依赖性TFEB激活剂和其用途”的发明专利申请的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2014年3月06日提交的美国临时专利申请序列号61/949,233和2015年1月30日提交的美国非临时专利申请序列号14/609,438的权益，这些专利申请的公开内容在此以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种组合物，所述组合物包含自噬增强化合物。具体来说，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含能够通过激活基因TFEB来增强自噬和溶酶体生物合成的小分子，所述小分子可以阻止毒性蛋白质聚集体的积聚以治疗神经退行性疾病，如帕金森病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)以及亨廷顿病(Huntington's disease)。

背景技术

巨自噬在本文被称为自噬，是用于细胞降解和胞质内容物再循环以维持细胞稳态的一个高度保守的过程。自噬底物一般是细胞器、长寿命的蛋白质以及易形成聚集体的蛋白质。由于它的功能在于清除胞质内容物，因此这一高度保守的过程已经被证实为可用于治疗以细胞内聚集体形成为特征的疾病(如脑衰老和神经退行性疾病)的一种有前途的方法。

自噬-溶酶体途径(ALP)功能障碍已经被证实直接与神经退行性疾病有关。最近，转录因子EB(TFEB)已经在以下文献中被鉴定为ALP的主要调节因子：Settembre,C.等,TFEBlinks autophagy to lysosomal biogenesis(TFEB关联自噬与溶酶体生物合成).Science,2011.332(6036):1429-33；以及Sardiello,M.等,A gene network regulatinglysosomal biogenesis and function(调节溶酶体生物合成与功能的基因网络).Science,2009.325(5939):473-7。通过TFEB转基因提高其表达量、或者能够刺激内源性TFEB的细胞核转运的小分子可促进毒性蛋白质聚集体的清除，从而为神经退行性病症，如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)以及亨廷顿病(HD)提供疾病缓解干预。

当前的MTOR抑制剂，如雷帕霉素(rapamycin)和torin1通过促进TFEB的细胞核转运来激活TFEB。然而，它们的药物代谢动力学特征和副作用使得它们不太可能在患有神经退行性疾病的患者中长期使用。诸如海藻糖和蔗糖之类的二糖以非MTOR依赖性方式激活TFEB并且可以有益于神经退行性疾病。然而，海藻糖和蔗糖的血脑屏障(BBB)穿透性不佳。直接靶向调控TFEB的小分子的发现对于开发有效神经保护治疗具有很大的希望。

本发明的目的在于提供具有良好的BBB穿透性和强效的TFEB激活作用以用于治疗神经退行性疾病的小分子化合物。本发明提供了一种可以容易大规模合成的具有简单化学结构的化合物。本发明提供了一种直接结合和激活TFEB而不抑制MTOR途径，从而消除可能的MTOR相关并发症的化合物。本发明的另一个目的在于提供一种用于治疗可以受益于自噬的溶酶体贮积病症和疾病的方法，所述病症和疾病包括但不限于神经退行性疾病、免疫疾病、心脏疾病以及癌症。

发明内容

本发明涉及一种组合物，所述组合物包含自噬增强化合物。具体来说，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含能够通过激活基因TFEB来增强自噬和溶酶体生物合成的小分子，所述小分子可以阻止毒性蛋白质聚集体的积聚以治疗神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病以及亨廷顿病。