[发明专利]一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物及制备方法

说明书

一种具有靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性功用的四价铂配合物及制备方法，制备方法本身工艺简单，操作方便，且操作安全,产品稳定性好；制备得到的目标四价铂配合物在细胞水平上表现出较强的AKR1C3抑制效果，对无耐药性的肿瘤细胞以及顺铂耐药的肿瘤细胞均表现出较好的增殖抑制活性，且能够通过诱导细胞自噬促进肿瘤细胞的凋亡，从而起到较好的肿瘤治疗效果。目标四价铂配合物本身靶向明确，毒副作用小，可作为一种新型的抗肿瘤药物来应对日益严峻的抗癌形势。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤四价铂配合物技术领域，具体的说是一种具有靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性功能的四价铂配合物及制备方法。

背景技术

以顺铂为代表的铂类金属药物的发现及其在临床中的成功应用使得金属抗肿瘤药物对肿瘤治疗具有里程碑式的意义。顺铂对于睾丸癌的早期治愈率已达到了95％，除用于睾丸癌治疗外，顺铂作为抗癌药物也被广泛应用于包括头颈部及生殖系统在内的多种恶性肿瘤的一线治疗方案中。然而，因传统铂类药物对肿瘤细胞的选择性较差，往往导致其对细胞产生无差别杀伤，从而在使用过程中带来了严重的毒副作用。而且，在长期使用过程中肿瘤细胞对铂类药物产生的耐药性极大地限制了常规化疗药物的疗效。研究表明：肿瘤细胞对铂类药物产生耐药性的主要作用机制是肿瘤细胞对化疗药物的选择性适应或凋亡通路缺陷，从而导致肿瘤细胞对凋亡的抗性增加。

人类醛—酮还原酶(AKR1C3)为醛酮还原酶(Aldo-keto reductase，AKR) 第一家族C亚家族的成员3，编码17β羟基类固醇脱氢酶5，还原类固醇的17 位羰基，是睾酮和二氢睾酮合成的关键酶。AKR1C3在体外可以催化氧化还原反应，在体内与还原型辅酶Ⅱ(NADPH)具有较强的亲和力，主要作为一种还原性酶存在。由于AKR1C3是一种类固醇激素合成酶，因此在与激素相关的多种肿瘤细胞中，AKR1C3的表达都是异常的，且其表达与不良预后相关。但有研究证实，AKR1C3在非激素相关的癌症中也异常表达，且与顺铂和5-氟尿嘧啶等化疗药物的耐药性相关。因此，以AKR1C3作为潜在的癌症治疗靶标，对于克服传统化疗药物耐药性方面将具有重要的意义。

发明内容

本发明的技术目的为：提供一种具有靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性功用的四价铂配合物及制备方法，制备方法本身工艺简单，操作方便，且产品稳定性好；制备得到的目标四价铂配合物在细胞水平上表现出较强的 AKR1C3抑制效果，具有显著的抗肿瘤功效，且针对顺铂耐药的肿瘤细胞株也同样具有较强的细胞毒活性，因此，可解决传统铂类药物的毒性及耐药性问题。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物，结构式如式Ⅰ或式II所示：

其中，为下述结构中的任意一种：

一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、采用双氧水对二价铂配合物进行氧化处理，之后，除杂、干燥，得到四价铂前体配合物，备用；

其中，所述二价铂配合物为下列结构中的任意一种：

S2、按照摩尔比为1:1的比例，分别取和N-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)加入15mL无水 DMF溶液中，室温条件下搅拌24h进行酯化反应，制得(B-ester)，备用；

S3、按照摩尔比为1:1的比例，分别取步骤S1制得的四价铂前体配合物和步骤S2制得的共同溶解于DMF溶液中进行加热反应，反应结束后，对所得反应产物进行去除沉淀处理，之后，对剩余液体物料进行减压浓缩，然后滴加至乙醚中，离心收集沉淀物，并采用丙酮和乙醚依次洗涤沉淀，真空干燥后即得目标四价铂配合物(式I)；