[发明专利]软骨靶向两性离子聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于高分子功能材料领域，具体涉及到一种软骨靶向两性离子聚合物及其制备方法和应用，首先，合成甲基丙烯酰氯改性N‑羟基琥珀酰亚胺单体，用于实现高效化学接枝软骨靶向肽；其次，通过无规共聚或RAFT聚合得到软骨靶向两性离子聚合物。这种聚合物能够靶向到软骨表面，增强关节软骨的润滑性能，避免其运动过程中的磨损，另外，由两性离子单元提供的“抗污”性能可以抵御降解酶对于软骨基质的损害，进而实现软管保护。这种软骨靶向两性离子聚合物在骨组织工程中有着广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于高分子功能材料领域，涉及一种软骨靶向两性离子聚合物及其制备方法和应用，可以用于增强软解软骨的润滑性能、削弱降解酶对软骨基质的破破坏，进而保护关节软骨，其生物应用场景广阔。

背景技术

目前应用于软骨保护的聚合物，主要是两性离子聚合物、阴/阳离子聚电解质或两性离子改性的天然多糖材料，但是，这些材料仅能用作润滑补充剂注射到关节腔中，与软骨组织之间没有强健的相互作用，因此，游离在关节腔内的聚合物容易失效或者被代谢掉，不具备长效关节润滑性能。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种软骨靶向两性离子聚合物及其制备方法和应用，在保证两性离子聚合物优异的“润滑”性能和“抗污”性能的基础上，通过靶向肽将聚合物靶向在软骨表面，为软骨保护以及骨关节炎治疗材料的设计提供一种通用方法。

具体的技术方案为：

软骨靶向两性离子聚合物的制备方法，通过引入活性酯单体实现II型胶原结合多肽WYRGRL化学修饰；通过无规共聚得到或者链转移自由基聚合即RAFT得到。

具体的制备方法如下：

(1)无规共聚：将两性离子单体、活性酯单体与引发剂按照比例溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，通氮气30分钟，于70℃反应24小时后，分别通过四氢呋喃、甲醇和无水乙醚沉淀出产物，多次洗涤后通过真空干燥得到产物；

(2)RAFT聚合

将两性离子单体、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸和引发剂溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，利用“三冻三抽”操作出去反应体系中的气体后，通入氮气5分钟。恒温70℃反应24小时后，利用有机溶剂沉淀产物，洗涤3次后真空干燥得到大分子引发剂；

将大分子引发剂、NHSMA和引发剂溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，采用“三冻三抽”操作出去体系中的气体，通氮气5分钟后，于70℃反应24小时，利用有机溶剂沉淀产物，多次洗涤后真空干燥得到聚合物；

(3)WYRGRL多肽接枝

多肽接枝过程采用0.2M、pH＝8磷酸盐缓冲液作为溶剂；首先配置步骤(1)获得的多肽溶液和步骤(2)获得的聚合物溶液，浓度分别是10mg/mL和0.2mg/mL，将两者等体积混合后，于37℃反应24小时后，透析3天，冻干得到最终产物，-20℃保存。

其中，所述的两性离子单体为MPC、SBMA或CBMA；得到产物pMPC-pNHSMA、pSBMA-pNHSMA和pSBMA-pNHSMA。

所述的活性酯单体为NHSMA；引发剂为偶氮二异丁腈。

本发明获得的软骨靶向两性离子聚合物，用于制备软骨的原材料。

优选的，主要合成过程如下：

S1.制备功能单体HNSMA

在50mL圆底烧瓶中，加入1.173gN-羟基琥珀酰亚胺、1.65mL三乙胺和5mL色谱级二氯甲烷；将1mL甲基丙烯酰氯和5mL色谱级二氯甲烷混合均匀，在冰浴条件下滴加到圆底烧瓶中，控制滴加速度为每滴10秒钟，待反应体系恢复到室温以后，继续反应12h。

S2.无规共聚制备功能聚合物