[发明专利]一种富马酸伏诺拉生中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种富马酸伏诺拉生中间体的制备方法，针对反应过程中副产物多和产物易降解的难题，在后处理的过程中，严格控制浓缩前后反应液的pH，在浓缩前控制其pH至4.5～6.5，在浓缩的过程中，目标产物的稳定性好不易降解，也可以有效去除副产物，提高了收率和纯度；在浓缩后控制其pH至7.5～9.5，在滴加正庚烷析晶的过程中，不会出现黑色油状物质包裹目标产物，从而降低收率和纯度。采用本发明的制备方法，产物的收率和纯度高，收率达到90％，纯度达到99％，后处理简单，成本低，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种富马酸伏诺拉生中间体的制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生(Vonoprazan fumarate)是由日本武田公司开发的一种新型胃酸分泌抑制剂，曾用代号TAK-438。

2015-02-01，武田薬品工業株式会社在日本上市了富马酸伏诺拉生片，规格10mg和20mg，商品名为

2019-12-18，Takeda PHarmaceutical Company Limited公司的富马酸伏诺拉生片首次进口中国，商品名规格10mg和20mg。

Vonoprazan fumarate的化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，CAS号：1260141-27-2、881681-00-1(伏诺拉生)，结构式如下所示：

专利CN10130022A中介绍了原研合成路线，具体合成路线如下：从起始物料到成品需要5步，在反应过程中中需要过柱纯化，总收率不足5％，而且在整个反应过程中需要使用超低温-78℃等苛刻条件对设备要求高。

武田公司在专利CN102421753A中对原研合成路线进行改进，以5-(2-氟苯基)-2-氯-1H-吡咯-3-腈为原料，经过四步反应得到产品，总收率约为39％。

其中，化合物I为制备富马酸伏诺拉生的关键中间体，由化合物II制备化合物I的过程中，容易发生过度还原反应，生成化合物IX，并进一步和化合物I反应生成化合物X和化合物XI。在后处理过程中，这些副产物会以油状物的方式析出，包裹大量化合物I从而导致收率降低，而且会残留至正常析出的化合物I中导致纯度降低。相关的副产物的结构式如下所示：

专利CN102421753A中制备化合物I的后处理步骤简单包括如下步骤：(1)过滤反应液，除去不溶性的雷尼镍等物质，用乙酸乙酯淋洗滤饼；(2)向得到的滤液中滴加氢氧化钠溶液调节其pH至7～8，分液，有机相采用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤；(3)洗涤后得到的有机相用盐酸调节pH其至3.0～3.5，再次分液，得到的有机相采用氯化钠溶液洗涤，然后减压浓缩；(4)得到的浓缩物升温至65～70℃，再降温至45～55℃，继续搅拌1h，再降温至15～25℃，滴加正庚烷，滴加完毕后，降温至0～10℃，搅拌析晶1h，过滤干燥，得到中间体。上述化合物I的精制过程收率达到80％左右，但是仍然存在如下缺点：在步骤(2)中，将反应液的pH调节至7～8，分液时，对副产物化合物X和化合物XI的分离效果差，得到的有机相中化合物I的纯度较低；在步骤(3)中，浓缩前将pH调节至3.0～3.5时，浓缩过程中反应液中化合物I会降解，收率和纯度显著降低；在步骤(4)中，在添加正庚烷析晶过程中，副产物会以油状物的方式析出，包裹大量化合物I从而导致收率偏低。

因此，针对中间体(化合物I)制备过程中后处理困难，收率和纯度低的问题，提供一种高纯度和高收率的富马酸伏诺拉生中间体(化合物I)的制备方法显得尤为重要。

发明内容