[发明专利]一种基于MMP-2酶敏感的纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提出了一种基于MMP‑2酶敏感的纳米制剂及其制备方法和应用。所述制备方法先制备硫酸葡聚糖‑PVGLIG‑雷公藤红素结构的两亲性载体材料，再制备成基于MMP‑2酶敏感的纳米制剂。所述载体材料以硫酸葡聚糖为靶头，靶向炎症部位巨噬细胞表面的清道夫受体，并具有炎症部位微环境响应的MMP‑2酶敏感PVGLIG六肽。由所述载体材料制得的基于MMP‑2酶敏感的纳米制剂具有在炎症部位特异性释药的效果；能够提高药物的生物利用度的同时避免全身不良反应，更高效的治疗类风湿性关节炎。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于MMP-2酶敏感的纳米制剂及其制备方法和应用。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatic arthritis，RA)是一种尚无特异性诊断指标的自身免疫炎症疾病，具有侵蚀性，致残率高，可以导致功能丧失以及关节畸形。目前，还没有治疗RA的特效药，一些天然植物药材例如雷公藤红素对治疗RA具有调节免疫失衡，减少炎症介质的释放以及减轻骨质破坏的功效。

最近几年，纳米靶向制剂在治疗肿瘤以及炎症等疾病中发挥了显著的作用。巨噬细胞通过产生促炎症因子从而参与到疾病的进展与维持中，在炎症的维持以及关节破坏等方面有着至关重要的作用，因此活化的巨噬细胞是一种治疗RA的理想靶标。因此，亟待设计一种有效靶向关节炎症部位的纳米制剂，从而解决上述类风湿性关节炎问题。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种基于MMP-2酶敏感的纳米制剂及其制备方法和应用，所述基于MMP-2酶敏感的纳米制剂是具有特异性靶向炎症部位且具有微环境响应的纳米载体材料。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种基于MMP-2酶敏感的纳米制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将雷公藤红素溶解，获得雷公藤红素溶液，将EDC和NHS加入到所述雷公藤红素溶液中，活化羧基；配制PVGLIG溶液，将所述PVGLIG溶液加入活化的雷公藤红素溶液中反应，获得PVGLIG-Cel；

(2)将步骤(1)获得的PVGLIG-Cel中加入EDC和DMAP，活化羧基，配制硫酸葡聚糖溶液，将所述硫酸葡聚糖溶液与活化的PVGLIG-Cel混合，反应，用透析袋进行透析，透析完成后，离心取出上清液进行冻干保存，得到DS-PVGLIG-Cel，即两亲性载体材料；

(3)将所述步骤(2)获得的两亲性载体材料溶解，获得空白载体溶液；配制雷公藤红素溶液，将所述空白载体溶液与雷公藤红素溶液混合，使用透析袋进行透析反应，透析完成后，离心取上清液，过滤，冻干保存，获得所述基于MMP-2酶敏感的纳米制剂。

进一步的，所述步骤(1)中雷公藤红素与PVGLIG的摩尔比为1∶1.5～1∶1。

进一步的，所述步骤(1)中EDC与NHS的摩尔比为1∶1.2～1.2∶1；雷公藤红素与EDC的摩尔比为1∶2～2∶1。

进一步的，所述步骤(1)中雷公藤红素溶液和PVGLIG溶液的溶剂为DMSO。

进一步的，所述步骤(1)～(2)中活化羟基的具体步骤为在30℃～40℃油浴锅中活化羧基2h～3h。

进一步的，所述步骤(1)中PVGLIG溶液与活化的雷公藤红素溶液的反应条件为：在35℃油浴锅中，反应时间为30h～40h。

进一步的，所述步骤(2)中PVGLIG-Cel与硫酸葡聚糖的摩尔比为1∶1.5～1∶1；PVGLIG-Cel与EDC的摩尔比为1∶2～1.5∶1；EDC与DMAP的摩尔比为1∶1.5～1.5∶1。

进一步的，所述步骤(2)～(3)中透析袋的截留分子量为3000Da～4000Da。

进一步的，所述步骤(2)中硫酸葡聚糖溶液的溶剂为水。