[发明专利]一种小粒度奥美沙坦酯的结晶制备方法

说明书

本发明涉及一种小粒度奥美沙坦酯结晶的制备方法，其技术方案是：首先将奥美沙坦酯溶于异丙醇与水的混合溶液中，液固比为8~15:1（体积质量比）；再向其中加入8~15倍的纯化水，再超声处理40~60min，超声频率为60~90kHz，再加入16~30倍的纯化水，养晶60~120min，再降温至0℃，降温速度2～4 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~180min，过滤，得到D90为5～10μm且分布为单峰正态分布的奥美沙坦酯结晶产品。

技术领域

本发明涉及一种小粒度奥美沙坦酯结晶的制备方法，属于原料药结晶技术领域。

背景技术

奥美沙坦酯 ( Olmesartan MedoxomiI )，化学名(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯，是一种较为理想的抗高血压药物，在1991年由日本三共研发，2006年进入中国。结构式如式I所示。

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由于奥美沙坦酯在水中的不溶性和低的生物利用度，在本领域有增加溶解性、提高生物利用度、增加吸收、降低剂量、加快起效的需要。众所周知，小粒度可以明显提高原料药的溶解性及制剂的溶出速率，因此，将奥美沙坦酯原料药粒度控制在较小范围内很有必要。

原研第一三共专利WO2008117707（对应国内CN101679390）表明奥美沙坦酯粒径稳定是其制剂溶出可控的重要因素。该专利通过机械粉碎的方式获得了90%累积体积处的粒径为75mm以下的奥美沙坦酯。就目前来说，机械粉碎存在能耗高，批间稳定性差、破坏晶格结构、物料损失等多项不足。

专利WO2010146408（对应国内CN102655856）公开了一种纳米粒状的奥美沙坦酯及制备方法，根据说明书的记载，该制备方法需要引入至少一种稳定剂，占比0.5%以上，获得了平均粒度小于约 500nm 的奥美沙坦酯。另一方面，由该专利粉末衍射图谱可见，在其所述的500nm粒度下，其晶体结晶度较差，用其制备药物制剂会存在溶出不均一等风险。

专利CN110452233请求保护一种奥美沙坦酯新晶型及制备方法，通过重结晶直接得到小粒度原料药，避免粉碎。但是该原料药为新晶型，与目前市售晶型不一致，该晶型的临床有效性、安全性等均未得到验证。

中国专利申请CN104398483B保护了一种奥美沙坦酯片及制备方法，为了保持一定的溶出度，其要求奥美沙坦酯的粒度不大于30微米，采取气流粉碎的方式控制粒度。

综上所述，小粒度的奥美沙坦酯有利于其溶出和吸收，目前普遍采用的粉碎方式存在能耗高、导致晶型不稳定且易降解的缺陷，特别是10μm以下粒径产品需要多次使用气流粉碎手段才能获得，而目前公开的小粒度结晶工艺则存在一定的晶型缺陷。因此，开发一种奥美沙坦酯结晶制备方法：粒度与气流粉碎产品相同，晶型与目前市售产品晶型一致，且可控性强、稳定性好、易实现工业化生产。该结晶工艺极具应用价值。

发明内容

发明目的：针对现有奥美沙坦酯制剂的需求，提供一种小粒度奥美沙坦酯结晶的制备方法。

技术方案

本发明的技术方案是：

一种D90介于5～10μm的奥美沙坦酯的结晶制备方法，包括以下制备步骤：

第一步：将任意固体形式的奥美沙坦酯溶于异丙醇与水的混合溶液中，液固比为8~15:1（体积质量比）；在40~60℃下连续搅拌溶解40 min；过滤；将滤液转移到结晶器内并在40~60℃下保温30～60 min；

第二步：向第一步所得溶液中加入第一步奥美沙坦酯质量8~15倍的纯化水；优选加入10-12倍纯化水。

第三步：将溶液超声处理40~60min，超声频率为60~90kHz，得悬浊液。