[发明专利]一种4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮的检测方法

说明书

本发明提供了一种采用气相‑质谱方法检测样品中4‑氯‑4‑甲基‑5‑亚甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑酮杂质含量的方法，所述的样品为奥美沙坦酯、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、阿齐沙坦酯钾、仑氨西林、普卢利沙星，无需对样品进行特殊处理，无基质影响。所述的检测方法采用的色谱条件为：色谱柱为以（14%‑氰丙基‑苯基）‑甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，采用程序升温；所述的程序升温为柱温初始温度为150℃，保持1分钟；以每分钟35℃的速率升温至200℃，保持5min；以每分钟30℃的速率升温至250℃，保持3min。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种采用气相-质谱方法检测样品中4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮杂质含量，更具体的是采用气相-串联质谱方法检测样品中4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮杂质含量。

背景技术

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO-Cl）是一种重要的化学中间体，其可用来合成奥美沙坦酯、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、阿齐沙坦酯钾、仑氨西林、普卢利沙星等，可改善药物的生物利用度和稳定性。文献（SHOJI IKEDA,YASUSHI TAKEBE,RYOICHIHIRAYAMA,FUMIO SAKAMOTO,KOJI IUCHI,GORO TSUKAMOTO. A Convenient and PracticalPreparation of 4-Chloromethyl-5-methyl-1, 3-dioxol-2-one[J]. Chemical andPharmaceutical Bulletin,1988,36(1).）报道了DMDO-Cl的制备方法，由4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO）经氯化试剂氯化得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮（式I），再经烯丙位重排作用得到DMDO-Cl，式I化合物（杂质A）可残留在DMDO-Cl中，进而传递到下一步反应的产物中，甚至残留在终产品中。

文献（刘勇军,熊学武,巢燕芳,杨铁金.气相色谱-质谱联用测定奥美沙坦酯中基因毒性杂质4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮[J].合成材料老化与应用,2017,46(03):91-95.）报道了采用GC-MS测定奥美沙坦酯中的DMDO-Cl，为了降低基质奥美沙坦酯对杂质DMDO-Cl的影响，需要对待测样品进行特殊处理，以便降低基质效应，提高回收率，获得良好的重现性。

未见有报道杂质A的检测方法，因此，开发针对杂质A的检测方法，对相关原料药工艺开发、质量控制具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮杂质含量的检测方法，本发明人经过对气象色谱条件的深入研究，获得了无需对待测样品进行特殊处理回收率即可符合标准的条件。所述的检测方法采用气相色谱-质谱法（GC-MS），该方法灵敏度高、准确性高、重复性好，可用于样品中杂质A的检测。

本发明提供的一种4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二氧戊环-2-酮杂质含量的检测方法，其特征在于采用GC-MS/MS进行检测，包括如下步骤：

溶液配制：分别配制对照品溶液、灵敏度溶液和供试品溶液；所述的对照品溶液和灵敏度溶液均为杂质A的溶液；

其中，所述的对照品溶液和灵敏度溶液均为采用杂质A溶解于稀释液配制而成；供试品溶液采用供试样品溶解于稀释液配制而成；

所述的供试样品为含有或可能含有杂质A；所述的供试样品化学结构式中含有式III片段，所述的供试样品为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、奥美沙坦酯、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯、阿齐沙坦酯钾、普卢利沙星、仑氨西林或仑氨西林药学上可接受的盐，其中所述的仑氨西林药学上可接受的盐优选仑氨西林盐酸盐；

进样：待GC-MS/MS仪器系统稳定后，进空白溶液1针（必要时进多针），灵敏度溶液1针，对照品溶液6针，供试品溶液1针，记录谱图;

其中，