[发明专利]一种蛋白药物缓释制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种蛋白药物缓释制剂的制备方法及其应用，提供了一种普适的提高蛋白质药代学行为和药效学的缓释材料，公开了一种提高可以蛋白药物体内稳定性的缓释材料，极大的扩展了蛋白药物将来在临床应用上的范围。以胰岛素为例，本发明提供一种胰岛素缓释制剂，能够在体内持续释放胰岛素，具有显著的控制血糖水平的长期效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种蛋白药物缓释制剂的制备方法。

背景技术

当前，越来越多的蛋白类药物投入临床应用，但针对这种迅速发展的蛋白类药物的使用，更复杂的药物递送系统的开发却未能跟上步伐。蛋白类药物直接使用存在的问题包括体内半衰期短，物理和化学不稳定以及口服生物利用度低等，目前需要通过频繁注射蛋白质溶液来避免这些问题。因此，迫切需要通过延长蛋白类药物在体内的滞留时间来减少注射给药次数，从而提高患者顺应性。

现有的一些提高蛋白质体内稳定性的技术手段主要是通过对氨基酸序列的改造。这种方法改变了蛋白的一级结构，可能会对蛋白质的生物学功能产生影响。同时，由于这些方法对氨基酸序列的改造是有针对性的，即对不同的蛋白需要针对性的选择不同的氨基酸进行改造，这就有可能导致有些蛋白质无法通过基因工程或化学修饰的方法实现体内稳定性的提高。因此，目前提高蛋白质体内稳定性的技术仍缺乏普适性。

现有的蛋白缓释制剂装载蛋白药物的效率不高且缺乏普适性，提高了蛋白药物开发的成本。另外，现有的蛋白药物缓释制剂制备技术，容易破坏蛋白药物结构的稳定性，从而影响蛋白药物的生物活性。因此，急需开发一种具有普适性的蛋白药物高效率装载、且不影响蛋白药物结构和性质的缓释制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有蛋白药物装载效率较低和在体内缓释效果不佳的技术缺陷，提供一种普适性的蛋白药物缓释制剂的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供两亲性聚合物在制备蛋白药物缓释剂中的应用，所述两亲性聚合物由疏水性高分子材料与水性高分子材料聚合而成。

优选地，所述疏水性高分子材料为聚马来酸酐、聚(马来酸酐-十八碳烯)、聚(马来酸酐-十二碳烯)、聚(马来酸酐-十四碳烯)或聚(马来酸酐-十六碳烯)中的至少一种。

更优选地，所述疏水性高分子材料为聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)。

优选地，所述亲水性高分子材料优选为聚乙二醇、聚氧乙烯、mPEG-NH₂-400、mPEG-NH₂-600、mPEG-NH₂-800、mPEG-NH₂-1000、mPEG-NH₂-2000、mPEG-NH₂-4000、mPEG-NH₂-5000或mPEG-NH₂-10000中的至少一种。

更优选地，所述亲水性高分子材料为聚乙二醇。

根据本发明第一个方面的所述的应用，进一步地，所述亲水性高分子材料与疏水性高分子材料为的嫁接比例为7.05％～92.5％。

根据本发明第一个方面的所述的应用，具体地，所述两亲性聚合物的制备方法包括以下步骤：

S01.将疏水性高分子材料溶解于有机溶剂中，加入亲水性高分子材料混合反应，除去反应体系中的有机溶剂和其他杂质，得混合物A；

S02.将混合物A用水复溶，装入透析袋在纯水中进行透析；

S03.收集透析后产物，冻干后即得。

优选地，步骤S01中除去反应体系中的有机溶剂和其他杂质的方法为纯水中透析。