[发明专利]一种异喹啉生物碱类化合物、制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种异喹啉生物碱类化合物、制备方法及用途。本发明还提供了所述的异喹啉生物碱类化合物在制备抗炎、预防或治疗炎症相关疾病、抗肿瘤、抗菌、镇痛、调节免疫功能、抗血小板凝聚、抗心律失常或降压药物中的应用。

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种异喹啉生物碱类化合物、制备方法及用途。

背景技术

炎症是机体应对外来刺激时发生的一种具有保护性的重要免疫反应。炎症之于机体是一把双刃剑，通常情况下，适度的炎症反应是人体的自动防御反应，有利于机体对抗外界病原微生物的感染。而失调的炎症是有害的，过度或持续存在的炎症反应是导致机体组织损伤和器质性病变的主要原因。局部组织长期、慢性的炎症反应会诱发除了炎性因子以外多种信号通路中众多基因、蛋白、非编码RNA等分子的参与，这种调控网络在多种疾病的发生发展过程中发挥了重要的作用，如恶性肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病、心脑血管疾病、泌尿生殖系统疾病、感染性疾病等，可见几乎所有疾病的发展过程都存在炎症反应^[2]。

巨噬细胞被认为是调控炎症过程进展的关键因素。不同表型的巨噬细胞在炎症反应和组织重塑中发挥不同的作用^[3-5]。迄今为止，至少有两种不同的巨噬细胞表型被报道：典型激活的巨噬细胞(Classically activatedmacrophage,M1)和交替激活的巨噬细胞(Alternatively activatedmacrophage,M2)。M1巨噬细胞在炎症反应后2天内趋化激活，在炎症早期起主导作用，通过产生IL-1、TNF-α、IL-6、IL-23、活性氧(ROS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和一氧化氮(NO)等促炎因子促进炎症反应。脂多糖(LPS)可通过激活NF-κB信号通路促进M1巨噬细胞的活化从而增加其数量，是经典的M1巨噬细胞激动剂，因而通过开发NF-κB通路抑制剂来抑制LPS诱导的炎性巨噬细胞的激活，是新型抗炎药物研发的新思路之一。

山鸡椒Litsea cubeba，为樟科木姜子属Litsea植物。该科多种植物是我国重要的药用资源，常用于炎症疾病的治疗。例如：木姜子L.pungens和宜昌木姜子L.ichangensis均用于风寒湿痛、跌打肿痛和食积气滞的治疗，外用于疮毒肿痛；豺皮樟L.rotundifolia对风湿性关节炎、腰腿疼、痛经和消化不良有疗效^[6]。瑶山润楠M.yaoshansis是瑶族常用的草药，用于治疗各种皮肤病和风湿性疾病、疮毒等；滇润楠M.yunnanensis用来治疗风湿、烧烫伤、腮腺炎等；红楠M.thunbergii用于风湿痹痛、风寒感冒、麻疹和湿疹的治疗^[7-9]。山鸡椒全株可入药，其干燥成熟果实又称毕澄茄，根又称豆豉姜，均收载于2015版《中国药典》^[10]，具有祛风除湿，理气止痛之功效，主治风湿痹痛、跌打损伤及脑血栓等，临床疗效非常显著^[11-12]。本发明中的化合物为从传统中药山鸡椒中分离获取得到的具有明显抗炎作用的新型天然产物。到目前为止，本发明涉及的新型异喹啉类生物碱及其衍生物，目前尚无其他研究小组从山鸡椒或其他动植物及微生物中分离得到或通过化学合成及生物合成等方法制备得到；更无人报道这些化合物或其衍生物具有抗炎的功能。

参考文献：

[1]Matzinger,P.,The dangermodel:Arenewedsense ofself.Science 2002,296,301-305.

[2]Robbins,G.R.；Wen,H.；Ting,J.P.,Inflammasomes andmetabolicdisorders:old genes inmodern diseases.Molecular Cell2014,54(2),297-308.

[3]Yitong Liu,et al.Aspirin inhibits LPS-induced macrophageactivation via the NF-κBpathway.SciRep,7,11549.(2017).