[发明专利]一种具有声动力联合饥饿疗法抗肿瘤功能的卟啉基金属有机框架纳米载体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有声动力联合饥饿疗法抗肿瘤功能的卟啉基金属有机框架纳米载体及其制备方法。将卟啉基配体和金属盐溶解于溶剂中，加热后得到卟啉基金属有机框架粒子；将其分散到水中，加入高价金属酸或高价金属盐和还原剂，再与细胞膜以及葡萄糖氧化酶混合，得到细胞膜修饰的负载金属纳米粒子和葡萄糖氧化酶的卟啉基金属有机框架纳米载体。该纳米载体可以增强在肿瘤部位的累积，提高肿瘤靶向饥饿治疗的效果；同时缓解肿瘤乏氧，增加声动力反应底物，提高声动力效果。本发明制备过程简单可控，材料来源广泛，可以放大规模；在体内拥有良好的稳定性和肿瘤声动力、饥饿治疗联合治疗的效果，在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于抗肿瘤纳米材料制备领域，涉及一种具有声动力联合饥饿疗法抗肿瘤功能的卟啉基金属有机框架纳米载体及其制备方法。

背景技术

由于发病率和死亡率不断上升，肿瘤已成为人类健康的一大杀手。在肿瘤局部产生过高水平的活性氧簇(ROS)可以造成肿瘤组织的凋亡和坏死，最终达到肿瘤杀伤的效果。基于超声的声动力治疗具有成本低、使用方便、穿透深、无创等优点，在肿瘤治疗中具有广泛的潜在应用前景。但是，声敏剂在体内易被快速消除，肿瘤组织积累少，存在自淬灭效应，声动力效果不令人满意。此外，肿瘤部位的乏氧微环境不能给声动力提供足够的氧气，也降低了声动力治疗在肿瘤杀伤中的效果。

目前，各种纳米载体已经被设计用来在介孔或中空结构中装载疏水型声敏剂，但仍存在负载能力低、声敏剂肿瘤累积少、氧气不足的问题，导致声动力治疗的效果不佳，迫切需要优化声敏剂的制备和发展肿瘤协同治疗策略。葡萄糖被认为是细胞有氧呼吸的必要底物，切断肿瘤部位的葡萄糖供应可以抑制肿瘤的生长，这一策略被称为饥饿疗法。因此，迫切需要制备一种具有声敏剂高负载量、有效在肿瘤组织中累积、能够缓解肿瘤部位乏氧且可以联合其他疗法的多功能纳米载体，从而实现对肿瘤更加有效的治疗。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种具有声动力联合饥饿疗法抗肿瘤功能的卟啉基金属有机框架纳米载体及其制备方法。本发明制备的负载葡萄糖氧化酶的卟啉基金属有机框架纳米粒子可以提高声敏剂负载量、增加体内循环时间从而增加在肿瘤组织的累积量、缓解肿瘤乏氧状态、达成肿瘤声动力和饥饿联合治疗效果，更加有效地杀死肿瘤细胞。

本发明采用以下技术方案实现：

一种具有声动力联合饥饿疗法抗肿瘤功能的卟啉基金属有机框架纳米载体的制备方法，包括以下步骤：

1)将卟啉基配体和金属盐溶解于溶剂中，使其浓度分别为0.5-2.0mg/mL和1.5-4.0mg/mL，于60-120℃恒温搅拌反应3-7h，反应结束后离心去除上清液，加入溶剂洗涤粒子，离心去除上清液得到卟啉基金属有机框架纳米粒子；

2)将步骤1)所得的卟啉基金属有机框架粒子分散到水中，加入高价金属酸或高价金属盐溶液，使其浓度为0.1-1.0mg/mL，于10-40℃恒温搅拌10-120min。逐滴加入还原剂，使其浓度为0.1-1.0mg/mL，于10-40℃恒温搅拌120-240min。离心去除上清液，加入水洗涤粒子，得到表面负载金属纳米粒子的卟啉基金属有机框架纳米粒子；

3)将步骤2)所得的表面负载金属纳米粒子的卟啉基金属有机框架纳米粒子与细胞膜以及葡萄糖氧化酶混合，于10-40℃恒温搅拌2-12h。使用破碎超声(功率为10-100W，时间为150-240s)或者脂质体挤出器挤出(膜孔大小为50-300nm，次数为3-11次)，使其粒径为50-300nm(其中，破碎超声作用参数或挤出器使用的多孔膜膜孔大小都是非常关键的，对控制细胞膜包裹的纳米粒子粒径很重要)，离心去除上清液，加入水洗涤粒子，得到卟啉基金属有机框架纳米载体。