[发明专利]一种匹可硫酸钠的合成方法

说明书

本发明公开了一种匹可硫酸钠的合成方法，包含以下步骤：将比沙可啶加入到有机溶剂中，加入碱性物质进行反应，然后调节pH值，过滤得到4,4'‑(2‑吡啶甲基)双酚；将4,4'‑(2‑吡啶甲基)双酚加入到反应溶剂中，加入碱性物质，然后加入磺化试剂进行反应；反应结束后，经过淬灭，萃取，浓缩，重结晶后得到匹可硫酸钠粗品；将匹可硫酸钠粗品再次重结晶得到匹可硫酸钠合格产品。本发明不仅工艺路线简单，从工业化角度考虑，有操作更简单、收率增高等诸多优点，用此方法生产的中间体纯度很高，很容易得到满足药典要求的匹可硫酸钠，用以解决现有技术导致的缺陷。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种匹可硫酸钠的合成方法。

背景技术

匹可硫酸钠(Sodium Picosulfate)，也叫匹克硫酸钠，是临床上常用的缓泻剂，作用方式独特，该药物经结肠菌群产生的酶代谢后产生活性成分二酚类物质，可以直接大肠粘膜，促进肠道蠕动并抑制肠道中的水分吸收，显示导泻作用；

匹可硫酸钠导泻作用温和，适用于各种便秘症、术后辅助排便、造影剂给药后促进排泄、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处置、肠管内容物排除等；

匹可硫酸钠化学名称为4，4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，该药物首先是意大利DeAngeli公司开发，后由日本帝人制药公司引进开发，并于1980年5月以Laxoberon的商品名称获得上市许可；

目前文献报道的匹可硫酸钠的制备方法主要有以下几种：

方法一(专利CN105175317A)：

以2-氯苯酚和2-吡啶甲醛为原料，进行缩合反应，然后再通过镍铝合金还原得到4,4'-(2-吡啶甲基)双酚，最后用氯磺酸进行硫酸酯化反应，加入氢氧化钠后处理得到匹可硫酸钠。然而以2-氯苯酚和2-吡啶甲醛缩合后无法避免地产生4,4'-(2-吡啶甲基)双酚的同分异构体副产物，且难以除去，导致最终产物纯度较低；

方法二(专利CN105294544B、CN105884678A)：

以苯酚和2-吡啶甲醛进行缩合，然后使用氯磺酸对酚羟基进行硫酸酯化反应，最后加入氢氧化钠成盐得到匹可硫酸钠。专利CN105294544B中是采用苯酚和吡啶甲醛在无溶剂环境下进行的非均相反应，在低温反应体系下，反应物将会比较粘稠，搅拌不便，对生产设备有很高要求。而专利CN105884678A虽然使用三氯甲烷作溶剂，解决了反应不均匀的问题，但是后续的提纯工艺较为复杂，生产成本较高；

方法三(专利US2827465)：

以4',4”-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为原料，发生亲核取代反应，得到4',4”-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙腈，再使用48％的氢溴酸回流，使氰基水解并脱掉甲基，得到4',4”-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙酰胺，然后在碳酸钾水溶液中加热回流，得到4,4'-(2-吡啶甲基)双酚，最后用氯磺酸进行硫酸酯化反应，加入氢氧化钠后处理得到匹可硫酸钠。该合成方法，操作较为复杂，原料不易得到，不适合工业生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是现有的合成方法操作较为复杂，原料不易得到，不适合工业生产，本发明提供一种匹可硫酸钠的合成方法，不仅工艺路线简单，从工业化角度考虑，有操作更简单、收率增高等诸多优点，用此方法生产的中间体纯度很高，很容易得到满足药典要求的匹可硫酸钠，用以解决现有技术导致的缺陷。

为解决上述技术问题本发明提供以下的技术方案：

一种匹可硫酸钠的合成方法，其中，包含以下步骤：