[发明专利]一种2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法有效
| 申请号： | 202110391999.7 | 申请日： | 2021-04-13 |
| 公开（公告）号： | CN113121537B | 公开（公告）日： | 2022-11-08 |
| 发明（设计）人： | 周强;张大为;孙春;于凌波;徐学芹;毛延军;董径超;马汝建;徐艳;白有银;焦家盛;兰倩倩;王曦;卫维;贾涛;冯瑞 | 申请（专利权）人： | 南通药明康德医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/10 | 分类号： | C07D471/10 |
| 代理公司： | 上海浦一知识产权代理有限公司 31211 | 代理人： | 郑权 |
| 地址： | 226299 江苏省南*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 二氮杂螺 4.5 癸烷 甲酸 叔丁酯 合成 方法 | ||
1.一种2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，在第一反应溶剂中，化合物1在碱作用下与1-溴-2氯乙烷反应，得到化合物2；
第二步，在第二反应溶剂中，化合物2经还原剂还原后自动发生环合反应，得到化合物3；
第三步，淬灭反应；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、或氢化钠；
所述化合物1与碱的反应时间为30min～90min；
所述第二反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述还原剂选自四氢铝锂；
所述第三步淬灭试剂选用等体积的水和10％NaOH水溶液。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1在碱作用下脱去氰基所在碳原子的氢质子，再加入1-溴-2氯乙烷进行反应。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1～3)：(1～10)。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1.05～2)：(1.05～5)。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～2)。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1与碱反应时，反应温度为-80℃～-70℃。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，反应温度为-78℃。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，反应时间为45min～75min。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，反应时间为60min。
10.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，加入1-溴-2氯乙烷进行反应时，反应温度为-10～5℃。
11.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，反应温度为-5℃～0℃。
12.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中进行反应。
13.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)。
14.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～3)。
15.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)。
16.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，反应温度为-20℃～5℃。
17.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，反应温度为-10～5℃。
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