[发明专利]一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法

说明书

本发明属于医药和有机化工的技术领域，公开了一种合成4‑烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法。所述方法：在溶剂中，将O‑甲基炔酮肟醚、烷基烯醚化合物在钯催化剂、铵盐、氧化剂的作用下进行反应，后续处理，得到4‑烷氧基烯基异噁唑衍生物；烯醚化合物结构为R‑O‑CH＝CH₂，R为取代或未取代的烷基、环烷基、烯烃基；取代的烷基是指烷基上的氢被羟基、卤素取代。所述4‑烷氧基烯基异恶唑衍生物的结构为式I。本发明成功合成4‑烷氧基烯基异恶唑衍生物，本发明的方法原料易得，反应条件温和，底物普适性大，产率适中，官能团容忍性强。

技术领域

本发明属于医药和有机化工合成技术领域，具体涉及到一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法。

技术背景

杂环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，具有特定的生物活性。含有异噁唑环的分子，一般具有抗菌、抗炎、抗病毒等药理活性。而将异噁唑环与其他官能团相连接，则可以发挥出更大的药理活性，并且还能表现出一定的抗癌效果。例如，含有异噁唑环的地衣酸衍生物，比地衣酸具有更大的抗癌活性(J.Nat.Prod.，2019，82，1768)；磺胺甲噁唑是常见的药物分子，其抗菌作用机制与其他磺胺类药相似，通过与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，阻止细菌二氢叶酸的合成，抑制细菌的生长繁殖，从而表现出良好的抗菌性(Chem.Res.Toxicol.，2014，27，1821)。Sazetidine-A是一种抗抑郁药物，但是存在代谢不稳定的缺点；如果将其炔基结构单元换成异噁唑，制备出Sazetidine-A的衍生物，则会增强其稳定性，并提高药物活性(J.Med.Chem.2011，54，7280)。

近年来，钯催化分子间的Heck偶联反应是构建4-烯基异噁唑衍生物的主要合成方法。Jiang等人在2018年利用O-甲基肟醚和苯乙炔反应，在异噁唑的4号位引入一个双键(Adv.Synth.Catal.，2018，360，2707)。近几年，该课题组开发了其他钯催化的串联环化反应，如O-甲基肟醚与α-卤代烯烃或烯醇进行偶联，发生β-杂原子消除得到4-烯基异噁唑(Chem.Asian J.，2019，14，2309；J.Org.Chem.，2019，84，11958)。除此之外，其他合成策略陆续被开发应用于合成多样性的异恶唑衍生物，例如1，3-偶极加成反应、碳氢官能团化反应、二氢异噁唑的氧化反应及重排反应等(Angew.Chem.Int.Ed.，2008，47，8285；J.Org.Chem.，2012，77，3627；Angew.Chem.Int.Ed.，2015，54，9572；Org.Lett.，2009，11，1159；J.Org.Chem.，2019，84，15417)，但是这些方法具有局限性，例如底物的官能团容忍性差，区域选择性差、操作复杂等缺点。

到目前为止，尚未有利用烯醚及其衍生物为原料合成4-烷氧基烯基异噁唑的报道。因此，以烷基烯醚衍生物为底物，发展一种操作简单、条件温和的方法来合成结构多样的4-烷氧基烯基异噁唑衍生物仍然是具有潜在应用价值的研究课题。

发明内容

为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法。本发明以烷基烯醚衍生物为其中一种底物，将O-甲基炔酮肟醚与烯醚衍生物进行反应，获得结构多样化的4-烷氧基烯基异噁唑。该方法原料易得、反应条件温和、底物范围广、官能团兼容性好，为具有潜在生物和药理活性的异噁唑衍生物的高效合成提供重要的技术支持。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法，包括以下步骤：

在溶剂中，将O-甲基炔酮肟醚、烷基烯醚衍生物在钯催化剂、铵盐、氧化剂的作用下进行反应，后续处理，得到4-烷氧基烯基异噁唑衍生物。

所述烯醚化合物结构为R-O-CH＝CH₂，R为取代或未取代的烷基、环烷基、烯烃基；所述取代的烷基是指烷基上的氢被羟基、卤素取代；