[发明专利]含氮联芳环类化合物、制备方法和应用

说明书

本发明涉及含氮联芳环类化合物、制备方法和应用，即以化合物为有效成分组成的药物组合物，制备方法，以及该类化合物在抗肝癌中的应用。本发明合成的一系列结构新颖的含氮联芳环类化合物，通过调节TRBP诱导miRNA的生成，并表现出良好的抗肝癌作用，该类小分子对肝癌细胞的增殖具有较强的抑制作用，个别化合物甚至比依诺沙星更具疗效，在此之前尚未有类似结构具有此作用，具有良好的开发前景。

技术领域

本申请涉及含氮联芳环类化合物、衍生物、合成方法、应用、药物，属于化学及药物领域。

背景技术

肝癌在癌症相关死亡率排名第四，在世界所有癌症发病率中排名第六。肝病患者容易发生肝细胞癌，主要是由于乙型肝炎或丙型病毒感染或乙肝感染。在这些条件下，DNA突变经常发生。然而，系统性小分子药物抑制受体酪氨酸激酶，并不直接针对这些突变的基因或蛋白质。多激酶抑制剂已被批准用于治疗肝癌，包括一线治疗索拉非尼和伦伐替尼；然而，患者的1年中位生存期仍然较低。目前正在开发的治疗方法包括血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂，它们与服用索拉非尼的患者的1年中位生存期相似。因此，必须探索更多创新的药物和有效的肝细胞癌治疗目标。MicroRNAs(miRNA)与多种疾病有关，它通过协调在转录后水平上的基因表达参与各种生理过程。积累的证据表明，肝癌患者和健康患者的miRNAs表达存在显著差异，这种异常表达促进了肝癌细胞的增殖、侵袭和转移。此外，临床研究表明，不同miRNA 可用作肝癌发展或预测治疗结果的预后生物标志物。因此，miRNAs作为一个新靶点，在治疗肝癌的方面具有很大的吸引力。

其中，TRBP是microRNA诱导沉默复合物(RISC)的一个关键组成部分，它通过在RNA密集的环境中确保前体miRNA被高效和准确的处理，或者通过调节RISC组装和Ago2诱导的miRNA稳定性来影响miRNA的生成。依诺沙星(Enoxacin)是一种氟喹诺酮类抗菌药物，也是目前已知的唯一一种增强miRNA 生物合成和抑制肿瘤生长的TRBP激动剂。然而依诺沙星对TRBP的亲和力不够高(KD～12.56μM)，对肝癌细胞的抑制能力仍不够强。开发新的靶向TRBP调节miRNA从而抑制肝癌细胞的增殖和转移的小分子仍然十分必要。

发明内容

本发明正是为了解决上述问题缺陷，提供一种含氮联芳环类化合物、制备方法和应用。本发明采用如下技术方案实现。

含氮联芳环类化合物，本发明该化合物具有如下通式：

其中，R₁选自NHCH₂CH₂CH₃，NHPh，或其它仲胺NHR。

进一步为，本发明该化合物的衍生物具有如下任一的结构式：

上述本发明化合物的制备方法，包括以下步骤：

化合物A通过酰胺化作用得到化合物(Ⅰ)：

所用的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，二环己基碳二亚胺(DCC)，羰基咪唑(CDI)，O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，二氯亚砜(SOCl₂)，草酰氯(C₂Cl₂O₂)中任意一或两种；

所用催化剂为吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，三乙胺(EtN₃)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)中任意一种；

所用溶剂为二氯甲烷，氯仿或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中任意一种；

所取温度为0℃-50℃之间，反应时间为8-15h。