[发明专利]一种抑制Th1细胞极化的小分子制剂及其应用

说明书

本发明属于细胞免疫调控技术领域，具体公开了一种抑制Th1细胞极化的小分子制剂及其应用，所述小分子制剂包括miR‑148a‑3p或其模拟物；本发明利用miR‑148a‑3p对小鼠CD4+T淋巴细胞向Th1细胞分化能力的调控作用，导入miR‑148a‑3p后，小鼠幼稚CD4+T淋巴细胞向Th1细胞分化能力显著下降；由此提出了调控Th1细胞极化的新型小分子制剂，可应用于调节小鼠CD4+T淋巴细胞向Th1细胞分化、控制免疫应答反应。

技术领域

本发明属于细胞免疫调控技术领域，具体涉及一种抑制Th1细胞分化的小分子制剂及其应用。

背景技术

免疫系统是有机体重要的生理防线，通过活化产生免疫细胞及相关细胞因子，识别并清除外来病原体与自身产生的损伤细胞或肿瘤细胞等，发挥免疫监视、防御、调控等作用，维持机体内环境稳定，保障机体健康。

失控或功能失调的免疫反应源自异常活化的免疫系统，异常的免疫攻击也是造成多种自身免疫性系统疾病(如克罗恩病、1型糖尿病、移植物抗宿主病等)的主要诱因。维持免疫系统稳态，抑制异常活化的免疫反应，确保免疫应答的可控性对于防治免疫紊乱所致的自身免疫性系统疾病具有重要意义。

CD4+T细胞在获得性免疫反应和免疫调节中处于重要地位，CD4+T细胞具有高度可塑性，能够通过识别不同的TCR抗原信号与共刺激信号，活化为Th1、Th2、Th17、Treg和Tfh等多种辅助性T细胞(Th，helper T cell)亚群，发挥免疫调控的多样性，共同维持机体的免疫稳态。1型辅助性T淋巴细胞(Th1细胞)的异常活化与多种免疫稳态失调的发生密切相关，也是导致多种免疫系统疾病如过敏反应、系统性红斑狼疮、急性移植物抗宿主病、多发性硬化等疾病发生的根源。IL12可以诱导T淋巴细胞向Th1细胞分化，并激活IFN-γ表达，是经典的促炎因子，在炎症发生早期发挥重要功能，是启动炎症反应、驱动Th1细胞分化的关键促炎因子。目前临床上应用于治疗免疫紊乱所致的自身免疫性系统疾病常依赖于激素类药物或免疫抑制剂，但常伴发耐药性及长期免疫抑制所致感染等问题。

微小RNA(micro RNA，miRNA)是生物体内一类具有调控基因表达作用的非编码小RNA分子，其发夹状前体经Dicer酶切成为21-24nt的成熟的miRNA，通过与靶基因mRNA碱基互补配对的方式，启动mRNA降解并下调基因表达。在生物体发育、细胞程序性凋亡坏死、细胞增殖、免疫和神经系统模式形成等生命过程中，miRNA的表达与调控发挥着至关重要的作用，其表达异常可以与多种疾病发生相关。

因此，深入研究miRNA的功能将有助于理解生物发育与疾病发生的作用机制，亟需开发一种miRNA药物用于预防和治疗自身免疫性疾病。

发明内容

本发明旨在解决如上所述的问题，目的在于提供一种抑制T淋巴细胞向Th1细胞分化的小分子制剂及其应用。

为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：

本发明第一方面，提供了一种抑制T淋巴细胞向Th1细胞分化(Th1极化)的小分子制剂，所述小分子制剂包括miR-148a-3p或其模拟物。

在一些具体实施方式中，所述miR-148a-3p选自以下miRNA中的至少一种：初始miR-148a-3p、前体miR-148a-3p和成熟miR-148a-3p；所述初始miR-148a-3p在人细胞内被剪切并表达成成熟miR-148a-3p；所述前体miR-148a-3p在人细胞内被剪切并表达成成熟miR-148a-3p。

优选的，所述miR-148a-3p为成熟miR-148a-3p；所述miR-148a-3p的核苷酸序列为SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:2所示。

本发明第二方面，提供了所述的小分子制剂在制备预防或治疗免疫系统疾病的药物组合物中的应用。