[发明专利]TM9SF4作为生物标记物用于肿瘤相关的外泌体的用途

说明书

本申请提供了TM9SF4作为生物标记物用于肿瘤相关的外泌体的用途。本发明涉及用于确定受试者中肿瘤转化状况或肿瘤的存在的细胞外微泡生物标记物，以及涉及这种生物标记物的用途和涉及使用这种生物标记物的诊断方法。特别地，本发明的方法和用途包括分离TM9SF4‑阳性细胞外小泡以及检测优先选自由CD9蛋白、miR‑21和RNU6组成的组中的第二生物标记物的表达。

本申请是申请日为2015年6月5日的题为“TM9SF4作为生物标记物用于肿瘤相关的外泌体的用途”的中国专利申请No.201580042674.0的分案申请。

技术领域

外泌体生物标记物

本发明涉及用于确定受试者中肿瘤转化(tumor transformation)状况或肿瘤的存在的细胞外微泡(extracellular microvesicle)生物标记物，以及涉及这种生物标记物的用途和使用这种生物标记物的诊断方法。

背景技术

与恶性(或癌性)肿瘤相反，良性肿瘤一般是缺少侵入邻近组织的能力或者缺乏转移的细胞团。另外，良性肿瘤通常具有比恶性肿瘤更慢的生长速率，且肿瘤细胞经常是分化更多的。

尽管大部分的良性肿瘤并不会危及生命，但是许多类型的良性肿瘤具有通过称为肿瘤转化的过程变为癌性(恶性)的潜能。

未转移的癌症(初始的或复发的)是没有从身体内的初始部位(其开始的地方)扩散至身体的其他地方的癌症。

转移的癌症是已经从其开始的身体的部分(初始部位)扩散至身体的其他部分的癌症。

往往可以将良性神经纤维瘤的发展与施旺细胞系(Schwann cell lineage)的细胞中的NF1肿瘤抑制基因的突变联系起来^1-3。这些肿瘤可以频繁经历进一步的转化，成为恶性末梢神经片瘤(MPNST)^1-3。目前不清楚何种细胞类型特别易受MPNST形成(这是导致从神经纤维瘤发展为MPNST的分子改变)的影响，或者何种肿瘤环境中的其他因素可能促进肿瘤形成。另外，在NF1群体中看到频率升高的神经胶质瘤、特别是视神经的纤维性星形细胞瘤和白血病³。

MPNST具有非常不良的预后，因为它们对标准的化学或放射疗法没有响应并具有高转移倾向^4-7。NF1患者及其家人很清楚这些事实，这是MPNST的发展为何是患有该疾病的患者最担心的并发症的原因⁸。然而，早期检测往往受限于这样的事实，即MPNST通常在之前已经存在的大神经纤维瘤内发展，使得即使用MRI也难以检测和区分新的生长或进展。相对于MPNST的偶然发生的对应物，这种诊断延迟可能是NF1中的MPNST的不良结果的原因。这构成了识别可以以非侵入方式检测并指示NF1患者中的MPNST起始和进展的分子变更的主要推动力，该识别将在筛查和早期诊断以及监测潜伏期和临床环境中的疾病或治疗结果是有用的。

通常认为存在多种神经纤维瘤亚型，它们在其位置和生长模式、它们与NF1的关联以及它们的恶性转化的潜能方面不同。许多临床和基础科学研究员将神经纤维瘤宽泛地分为皮肤或丛状变体¹(plexiform variant)。丛状神经纤维瘤是几乎唯一出现在NF1患者中的神经纤维瘤变体并且被认为是先天的；它们通过它们的特征性丛状生长模式而不同于局部化的神经内神经纤维瘤。丛状神经纤维瘤具有恶性转化为MPNST的最高风险¹。

与神经纤维瘤转化为MPNST类似，其他良性肿瘤具有转化为它们的恶性对应物的风险。例如，这种情况是：良性前列腺肥大(BPH)转化为前列腺癌、结肠息肉转化为结直肠癌(colorectal cancer)、良性的痣转化为黑色素瘤、非癌性乳房病症转化为乳腺癌(breastcancer)、肺结核转化为肺癌、初期星形细胞瘤转化为胶质母细胞瘤，以及良性卵巢肿瘤转化为卵巢癌。这些癌症中的大部分也能够转移。