[发明专利]七叶内酯衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用

说明书

本发明七叶内酯衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，七叶内酯衍生物是指七叶内酯的C‑7位取代醚化衍生物，将含有不同的烃链以及含胺基的侧链引入母体结构的C‑7位，用以增加化合物的抗HBV活性，得到的七叶内酯衍生物表现出很好的抗HBV活性，毒性很小，具有一定的药用开发价值，可制成各种剂型的抗乙型肝炎病毒药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及七叶内酯衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。

背景技术

乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引发的以肝脏病变为主的一种疾病，这是一个全球性的公共卫生问题。乙肝病毒的感染无论是潜伏期，急慢性期都有着传染性，且慢性患者与病毒携带者难以发现，这对于乙肝的防治构成了重大的挑战[1]。中国是乙型肝炎最为严重的国家，该疾病所导致死亡的人数甚至超过了艾滋病，结核等疾病致死人数的总和。因此，乙肝的防控形势十分严峻。

目前，治疗乙肝的主要药物有干扰素类和核苷类药物，但这些药物在治疗乙肝方面都各自有着不同的缺陷。用于治疗乙肝的干扰素主要有α型，β型和γ型三种，干扰素并不会直接对乙肝病毒产生抑制作用，而是通过与细胞表面的相应受体结合，诱导细胞内的蛋白激酶 PKR，MX蛋白等具有抗病毒作用的蛋白，从而抑制病毒蛋白质的合成以及病毒DNA的复制和转录以达到抗病毒的作用。但同时，干扰素类药物有着药物响应率较低，会产生较大的不良反应等缺陷。常用的核苷类药物有拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦等，该类化合物是一种核酸的类似物，有着与核苷酸相类似的结构，因此可以进入核酸复制或转录的过程中，能够抑制DNA聚合酶发挥作用，使DNA链的延长或复制过程终止，从而抑制病毒的核酸复制进而达到抗病毒的作用。不同的核苷类药物能作为不同的核苷类似物，如拉米夫定为胞嘧啶类似物，恩替卡韦是鸟嘌呤类似物等。而部分核苷类药物在实用过程中易产生耐药性，具有一定的不良反应。因此，寻找并研究更加高效低毒的乙型肝炎治疗药物有着迫切的需求。

到目前为止，从天然植物中已经提取发现了众多具有价值的化合物，也成为了发现药物先导化合物的重要来源。其中，香豆素类化合物是一类植物中常见的天然化合物，并有着广泛的应用。七叶内酯是一种简单香豆素衍生物，其结构为6,7-二羟基-2-H-1-苯并吡喃-2-酮，其植物来源主要是七叶树科植物七叶树Aesculushippocastanumlinn树皮[9]，菊科植物菊苣 CichoriumintybusL.以及茜草科植物Hymenodictyonexcelsum等，在国内也被称为秦皮乙素。目前，七叶内酯已经被发现具有多种生物活性，如有研究发现七叶内酯能够抑制促炎症因子的释放从而对利血平诱导的纤维肌痛有缓解作用，具有抗菌活性；七叶内酯及其衍生物与淋病奈瑟氏菌中的谷氨酸消旋酶位点有着较好的亲和力，结合后能够抑制细菌的增殖，有着明显的抗菌作用；七叶内酯对病毒也有抑制作用，有研究发现，其对小核酸病毒，疱疹病毒等有着较好的抑制活性；七叶内酯也具有抗氧化和抗炎作用，在大鼠结肠炎模型中，能够发挥治疗作用，减少了大鼠腹泻的发生频率。

前期的研究中，课题组从江南星蕨中分离得到了香豆素类化合物七叶内酯，并在之后的活性实验中发现，该化合物具有抗HBV作用。但同时，七叶内酯在发挥抗HBV作用时存在缺陷，在以HepG2.2.15细胞为模型的体外试验中，七叶内酯仅在较低浓度时才能发挥较好的活性作用，而当浓度有一定增加后，会对细胞有较大的杀伤作用，因此有效的剂量范围较小。我们计划对七叶内酯进行一系列的结构改造，希望能够降低其对细胞的杀伤作用，并增强其抗HBV活性。

胺基是一类应用广泛的基团，在衍生物的合成中较为常见，有着较为广泛的活性，在许多合成研究中都有所应用。我们设计合成了一系列的七叶内酯衍生物，将含有不同的烃链以及含胺基的侧链引入母体结构的C-7位，希望可以增加化合物的抗HBV活性，为今后的进一步研究提供基础。

发明内容

本发明的目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供毒性很小、表现出很好的抗HBV 活性的七叶内酯衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。