[发明专利]一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法。本发明以式I所示的化合物为原料，以催化剂A或催化剂B作为催化剂，二氯甲烷和非质子极性溶剂作为混合溶剂，在甲酸盐的存在下，反应得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体。首先本发明是开创了一种条件温和、工艺安全、适合工业化生产的新的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，且本发明进一步探索，优化反应条件，使得反应产率和纯度大大提高。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法。

背景技术

艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒(HIV)引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。目前抗HIV的主要药物为蛋白酶抑制剂，其中，抗HIV蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦和沙奎那韦因为能持续强效地抑制艾滋病病毒，具有抗病毒作用强、耐药性低、代谢副作用小等特点因而成为治疗HIV病毒感染的主要药物。

式II所示的化合物(2R,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷是制备抗HIV蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦的关键中间体，而式III化合物(2S,3S)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷是制备抗HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦的关键中间体。式II化合物和式III化合物是旋光异构体，两个分子中除了第二个碳原子的立体构型不同，其它完全相同。

式II化合物和式III化合物的结构式为：

目前文献报道的制备式II化合物和式III化合物的方法主要用硼氢化钠、苯硼酸类化合物或异丙醇铝还原，这些还原反应的立体选择性不高，且这些硼化物属于易燃易爆化学品，反应过程难以控制，污染也较严重；文献J.Org.Chem,2004,69,7391-7394还报道了用手性铑催化剂催化氢化制备这两个化合物的工艺，但该工艺需在10个大气压下用氢气还原，反应条件苛刻，工艺不安全，且该手性铑催化剂难以制备，价格昂贵；对于式II化合物的制备，专利WO20110052527A2和CN103468757 A、CN104911224都公开了用酶或辅酶催化的微生物法，该方法虽然相对比较环保，但一般生物酶或辅酶价格昂贵，不容易得到，因此，也限制了该方法的工业化应用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种新的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，该方法采用手性催化剂A或催化剂B作为催化剂，以二氯甲烷和非质子极性溶剂作为混合溶剂，在甲酸盐的存在下，反应得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体。

为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：

一种抗HIV蛋白酶抑制剂中间体的制备方法，以式I所示的化合物为原料，以催化剂A或催化剂B作为催化剂，以二氯甲烷和非质子极性溶剂作为混合溶剂，在甲酸盐的存在下，反应得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制剂中间体：

其中，

R₁选自氢、C₁～C₆的烷基、卤素、C₁～C₄的卤代烷基、C₃～C₆的环烷基、C₁～C₄的烷氧基；

R₂选自C₁～C₆的烷基、C₃～C₆的环烷基、芳基；

M选自钌、铱、铑。

优选的，所述R₁选自氢、甲基或异丙基；所述R₂选自甲基、苯基或异丙基。

优选的，所述的催化剂A或催化剂B选自如下：