[发明专利]具有不同电荷排列模式及不同电荷种类的低毒广谱抗菌肽及其应用

说明书

本发明公开了一组具有不同电荷排列模式及不同电荷种类的低毒广谱抗菌肽及其应用。该低毒广谱抗菌肽是将抗菌肽L₁GA₅K的肽链重新进行电荷排列和/或带电氨基酸修饰得到。抗菌活性实验表明，本发明合成的抗菌肽具有广谱抗菌活性，能够有效对抗革兰阴性菌和革兰阳性菌，其中K‑1的活性强于L₁GA₅K。溶血活性和细胞毒性实验表明，电荷聚集于肽链N端的K‑1和K‑2的毒性均低于电荷分散的L₁GA₅K和K‑R。另外，酶解稳定性实验结果表明，K‑1在糜蛋白酶中的稳定性与L₁GA₅K相比基本不变，但在胰蛋白酶中，K‑1的稳定性比L₁GA₅K提高了10倍。诱导耐药实验表明，本发明的抗菌肽均具有低耐药发生性特点。因此，本发明的抗菌肽在制备临床抗菌药物方面具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，涉及一组具有不同电荷排列模式及不同电荷种类的低毒广谱抗菌肽，本发明同时还涉及该抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。

背景技术

随着抗生素的广泛使用甚至滥用，耐药菌的增加和传播是目前世界上最为紧迫的公共卫生威胁之一，而新的抗菌药物的发现和开发速度正在放缓，特别是在抗生素领域。因此，确定和设计具有新型作用模式的抗菌药物，以有效地消除耐药细菌感染是当务之急(Journal of Medicinal Chemistry.2017,Vol.60(No.6):2257-2270)。抗菌肽(Antimicrobial Peptides,AMPs)是天然存在的生物分子，其分布遍及各种生物的先天免疫系统。由于AMPs具有多种作用方式，且难以产生耐药性，因此被认为是治疗细菌感染的抗生素候选药物(ACS Infectious Diseases.2020,Vol.6(No.6):1413-1426.)。它们存在于大多数生物体内，如单细胞微生物、昆虫、蛛形纲动物、植物、两栖动物和哺乳动物等(European Journal of Pharmaceutical Sciences.2019:104952.)。关于AMPs的作用机制，通常认为是带正电荷的AMPs与细菌细胞膜结合，而细菌细胞膜由带负电荷的脂质组成，导致细胞膜渗透。另外，大量的研究结果表明，AMPs还具有细胞内靶标。在这种情况下，诱导细胞死亡的机制还可能涉及与DNA/RNA的相互作用，从而对蛋白质的合成和细胞内酶的活性产生负面影响，或抑制细胞壁/膜的形成(Applied MicrobiologyBiotechnology.2019,Vol.103(No.16):6593-6604.)。