[发明专利]一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的合成方法。采用消旋化的2‑哌啶甲酸为起始物料，溶于有机溶剂中，经过烷基化反应、酯交换反应、手性拆分、成盐精制制得目标产物。本发明原料廉价易得，采用一锅法，有机试剂易于回收再利用，反应安全系数高，工艺操作简单，三废较少，所得盐酸罗哌卡因一水合物收率高、纯度高。

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种药用盐酸罗哌卡因一水合物的制备方法。

背景技术

盐酸罗哌卡因(Ropivacaine hydrochloride)是由阿斯利康公司于1996年首次上市的钠通道阻滞剂,属于氨基酰胺类局部麻醉药，用于外科、产程和手术后镇痛。与同类酰胺类局部麻醉药如布比卡因相比,使用时效更长,对心脏毒性更小。其药理学特点为心脏毒性低微,感觉阻滞与运动阻滞分离较明显,具有外周血管收缩作用。

盐酸罗哌卡因系罗哌卡因的盐酸盐一水合物，化学名为：(-)-(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐一水合物，分子式为：C₁₇H₂₆N₂O·HCl·H₂O，结构式：

目前，现有文献报道的盐酸罗哌卡因一水合物的合成方法主要有：以L型的2-哌啶甲酸为起始原料，经三光气、五氯化磷或氯化亚砜等作用发生酰化反应，制得2-哌啶甲酰氯，再与2,6-二甲基苯胺发生缩合反应，最后经溴丙烷的烷基化制得盐酸罗哌卡因。此方法采用手性原料，价格昂贵，商业获取受限。使用三光气、五氯化磷或氯化亚砜等酰化试剂，产生废气、废液较多，存在环境污染问题，另外三光气使用与储存危险性大，不适用工业化生产。采用此方法合成盐酸罗哌卡因的文献有：合成化学2006,14(4),418～419、中国医药工业杂志2012,43(11)，883、中国医药科学2015,5(23),79-81、美国专利US4695576和中国专利CN103086954A。

发明内容

针对现有技术的缺陷问题，本发明提供了一种新型盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法，两步反应一锅法完成，并进行了一系列技术改进，工艺简单，操作方便，不涉及易燃、易爆等危险品，安全性好，三废排出较少，绿色环保；经拆分成盐精制，光学选择性好，收率高，纯度高，适用于工业化生产，符合国家食品药品监督管理局关于药品申报的要求。

本发明提供一种盐酸罗哌卡因一水合物的制备方法，含有如下步骤：

a.将消旋化的2-哌啶甲酸溶于有机溶剂中，在碱的存在下，和1-卤代丙烷发生烷基化反应，反应结束将反应液过滤，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的溶液；

b.将二甲基苯胺和碱溶于有机溶剂中，得到苯胺溶液，然后将步骤a得到的1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的溶液滴加到上述苯胺溶液中，经胺酯交换反应，过滤、干燥得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；

c.将N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺溶于有机溶剂中，在拆分试剂的作用下，生成非对映异构体，经结晶过滤得到左旋罗哌卡因的盐；

d.将上述所得左旋罗哌卡因的盐溶于有机溶剂中，在浓盐酸存在条件下，搅拌反应，经后处理得到盐酸罗哌卡因一水合物粗品；

e.将盐酸罗哌卡因粗品用有机溶剂溶解，进行重结晶，得到盐酸罗哌卡因一水合物。

反应流程如下：

其中，步骤a所述有机溶剂选自1，4-二氧六环、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯或其组合。

其中，步骤a所述卤代丙烷选自1-溴丙烷、1-氯丙烷或1-碘丙烷。

任选地，在步骤a中，加入1-溴丙烷或1-氯丙烷时，同时加入催化量的碘化钠或者碘化钾，促进反应的进行。