[发明专利]一种罗哌卡因混悬注射液及其制备方法

说明书

本公开涉及一种罗哌卡因混悬注射液及其制备方法。具体地，本公开的罗哌卡因混悬注射液包含罗哌卡因和药学上可接受的辅料，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在1μm至40μm的范围内。本公开的罗哌卡因混悬注射液在体内可持续释放药物，具有不小于12小时的镇痛作用，优选不少于24小时的镇痛作用，更优选不少于72小时的镇痛作用。

技术领域

本公开涉及一种罗哌卡因混悬注射液及其制备方法。

背景技术

术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天)，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。临床上常用阿片类药物治疗术后疼痛，但其具有呼吸抑制和成瘾性等不良反应。局麻药也是临床上最重要的镇痛药物，包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因，但现有的局麻药物有效作用时间相对较短(通常持续不到7小时)。于是临床上运用切口持续镇痛装置在伤口滴注酰胺类局麻药物，以维持一定的治疗浓度。但是此装置仍然具有一定的缺点，如：贮药袋必须随身携带，这给患者带来了不便；渗透导管置于体内增加了局部刺激性，存在一定并发症；治疗完毕渗透导管取出不易等。因此开发长效局麻药成为如今研究的热点。

罗哌卡因作为市场上最安全的外周神经阻滞麻醉药之一，广泛的应用于急性疼痛管理。其作用机制为通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导而起到麻醉作用。目前市场上广泛应用的是盐酸罗哌卡因注射液，其单次鞘内注射后镇痛效果持续3-6小时；然而，术后疼痛的管理需要数天。临床上可应用非连续多次注射局部麻醉药、硬膜外腔或外周神经插入导管连续输注药物等方法实现持续数天的术后镇痛。持续局部麻醉药输注可有效控制疼痛，但需要相对昂贵的设备和连续监测，且长期留置导管易引起导管移位和并发症(如局部组织坏死、蜂窝组织炎和手术伤口感染等)。此外，频繁给药也会增加血药浓度波动、降低患者依从性，给患者造成疼痛和不方便、导致严重的副作用。

科研领域中也曾尝试过包含罗哌卡因的缓释凝胶制剂，但缓释凝胶在皮下注射后会发生膨胀，带来组织的拉伸，影响药物吸收与患者感受。因此，本领域期望提供在缓释镇痛的同时具有更好患者感受或依从性的罗哌卡因制剂。

发明内容

根据本公开的一种实施方式，可以提供一种罗哌卡因混悬注射液，其包含罗哌卡因和药学上可接受的辅料，其中所述混悬注射液的中值粒径D50在1μm至40μm的范围内。

根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备如本公开的罗哌卡因混悬注射液的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将罗哌卡因和药学上可接受的辅料混合，得到混合物1；

(2)在3000-10000rpm转速的剪切条件下处理所述混合物1，持续5分钟或更长时间，得到混合物2；

(3)在20-2000bar压力下均质处理所述混合物2，进行一次或多次，得到混合物3；

(4)任选地，调节混合物3的pH值；

(5)任选地，定容。

根据本公开的一种实施方式，可以提供一种固体组合物，其是通过将根据本公开的罗哌卡因混悬注射液进行干燥之后得到的。

根据本公开的一种实施方式，可以提供根据本公开的罗哌卡因混悬注射液或根据本公开的固体组合物在制造用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。

具体实施方式