[发明专利]喹喔啉类化合物、制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明提供了一种喹喔啉类化合物、制备方法及其在医药上的应用，特别涉及具有PAR4拮抗活性的喹喔啉类化合物及其制备方法，以及包含其的药物组合物及其用途。具体而言，提供一种通式Ⅰ和/或Ⅱ所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法及其用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及具有PAR4拮抗活性的喹喔啉类化合物及其制备方法，以及包含其的药物组合物及其用途。

背景技术

血栓栓塞性疾病是目前世界上造成死亡最多的原因之一，现有的抗血小板药物均存在限制其临床安全性和/或实用性的缺点。凝血酶蛋白酶受体-4(PAR4)作为与凝血酶结合的三个血小板G蛋白偶联受体(GPCRs)之一(另外两个为PAR1和PAR3)，介导了相对较慢，但高度鲁棒的持续钙动员，在血小板活化后期的扩散阶段至关重要(Wong,Seiffert etal.2017)。对PAR4的靶向拮抗作用可能更安全、有效，阻断来自PAR4的持续信号可能会阻止有害的稳定血栓的生长，同时保留PAR1瞬时信号传导以保留初始血栓的形成(Angiolillo2017)。吲唑类、吲哚类和咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类PAR4拮抗剂均处于临床前或临床研究阶段。其中，百世施贵宝公司开发的口服PAR4拮抗剂BMS-986120和BMS-986141分别处于二期和三期临床研究。迄今尚未有口服小分子PAR4拮抗剂上市。临床上亟需开发一种新型结构的高效PAR4受体拮抗剂，预防性和治疗性地用于患有与血栓形成、栓塞、高凝性或纤维变性改变有关的患者人群。有一些PAR4拮抗剂专利申请公开，如CN104583218A公开了下式的一系列作为PAR4拮抗剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的用途。

EP1166785A1和EP0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。

PCT公开WO2013/163279、WO2013/163244和WO2013/163241公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有PAR4拮抗活性的喹喔啉类化合物。

本发明的另一个目的是提供所述喹喔啉类化合物作为PAR4拮抗剂的医药用途。该类化合物在体外抗血小板聚集实验中显示出对PAR4具有显著的拮抗活性，从而有效抑制血小板聚集，因而可用于制备预防或治疗多种血栓栓塞性疾病的药物。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

定义：

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。

本发明技术方案中：所述的烷基是指直链的或者支链的具有1-20个碳原子的饱和烃基，优选的烷基是具有1-12个碳原子的烷基，更优选的是具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、异丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基，1-庚基、1-辛基、1-壬基等。

本发明技术方案中：所述的卤素是氟、氯、溴或碘。

本发明技术方案中：所述的卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的烷基，其中卤素和烷基的定义如上所述。