[发明专利]用于治疗癫痫和相关病症的经鼻给药的药物组合物

说明书

一种经鼻给药的液体，所述经鼻给药的液体包括悬浮液和粘性液体组合物，内含治疗有效剂量的(Z)‑2‑(3,5,5‑三甲基‑2‑环己烯‑1‑亚基)乙酸、其盐或类似物，以及配合适当的药物成分，用来治疗癫痫和相关CNS病症。

相关专利申请的交叉引用

本申请是于2020年4月15日提交的题为“用于治疗癫痫和相关病症的经鼻给药的药物组合物(NASALLY ADMINISTERED PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENTOF EPILEPSY AND RELATED DISORDERS)”的美国专利申请序列号16/849,804的继续申请，所述美国专利申请的内容通过全文引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于经鼻施用的含有(Z)-2-(3,5,5-三甲基-2-环己烯-1-亚基)乙酸的药物组合物、制造方法以及其在神经系统病症(特别是癫痫)中的用途。根据本发明，含有(Z)-2-(3,5,5-三甲基-2-环己烯-1-亚基)乙酸和其类似物的鼻用药物组合物可以用于治疗CNS病症，如癫痫、疼痛、焦虑、痉挛、偏头痛和中风。

本发明含有(Z)-2-(3,5,5-三甲基-2-环己烯-1-亚基)乙酸的鼻用药物组合物是用治疗有效量的(Z)-2-(3,5,5-三甲基-2-环己烯-1-亚基)乙酸调配的悬浮液或粘性液体药物组合物(即，乳膏剂、凝胶剂和乳剂)，并且经鼻给药以治疗癫痫病症。

背景技术

如癫痫、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、慢性年龄相关神经退行性疾病等神经系统疾病与神经功能的改变有关，并且这些疾病的负担随着高昂的医疗费用在全球范围内不断增加。在全球范围内，癫痫是一种主要的神经系统病症，普遍存在于发展中国家。

当前可用的化学治疗剂不能完全治愈癫痫，并且在大多数情况下，癫痫患者不得不终生依靠药物来控制癫痫发作，而大多数药物具有严重的副作用。鉴于大量不可控制的癫痫患者以及使用现有药物的患者经历的副作用，迫切需要更具选择性和毒性较小的抗惊厥药物。

由于若干优点，如鼻粘膜的表面积较大、与注射/口服给药相当的快速起效作用、与胃肠道和经过肝脏首过代谢相比酶促降解的机会较低，经鼻给药是用于全身递送药物的合适方法。经鼻给药重点在于，一定量的药物可以通过嗅觉神经元直接递送到脑组织或脑脊液中，从而为中枢神经系统疾病提供更好的治疗。例如，开发了佐米曲坦(zolmitriptan)(美国专利第5,466,699A号)以治疗偏头痛；然后其以鼻喷雾制剂的形式进行商业化使用(美国专利第6,750,237号)。药物经鼻施用的程序在文献中已有报道，例如，在美国专利申请序列号13/194,928和申请第

PCT/IB2012/001127号中描述了用于睾丸素的油基媒剂。溶解度差的药物难以被开发为经鼻给药制剂，并且所述药物需要适当的表面活性溶剂以增加药物通过鼻用途径的吸收。因此，期望将合适的媒剂用于对鼻粘膜无毒性的鼻用药物。然而，没有相关报道来确保特定类别的药物更适合于经鼻施用，也没有任何数据显示对用于特定治疗的药物进行测试的启示。

附图说明

图1描绘了在PTZ诱导癫痫急性模型中Z-酸降低癫痫发作评分。应用单向方差分析(One-Way ANOVA)，P*0.05，P**0.01。

图2描绘了在Z-酸腹腔给药后，利用GC/MS检测到的血浆中Z-酸的水平。数据值用平均值±SEM(n＝4)表示。

图3描绘了Z-酸腹腔给药后，在不同时间点收集的脑样品中检测到的Z-酸浓度的图示。数据值用平均值±SEM(n＝4)表示。

图4描绘了大鼠Z-酸制剂鼻内给药后，在不同时间点收集的血浆样品中，运用超高效液相色谱法(UPLC)检测Z-酸浓度的图示。数据值用平均值±SEM(n＝4)表示。