[发明专利]一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法

说明书

本申请涉及丙酸氯倍他索中间体的制备工艺技术，具体涉及一种倍他米松‑17α‑丙酸酯的制备方法，包括步骤：S1、倍他米松与原丙酸三乙酯在负载型对甲苯磺酸催化剂作用下进行环酯反应，得到倍他米松‑17,21‑原丙烯环酯；S2、将倍他米松‑17,21‑原丙烯环酯进行开环酸解，得倍他米松‑17α‑丙酸酯；所述负载型对甲苯磺酸催化剂为氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂或硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂。本申请采用负载型对甲苯磺酸催化剂，不仅提高了倍他米松‑17α‑丙酸酯的产率和纯度，而且其易分离可以多次重复使用，重复使用7次后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，还能保持较高的倍他米松的转化率和倍他米松‑17,21‑原丙烯环酯的产率。

技术领域

本申请涉及丙酸氯倍他索中间体的制备工艺技术，具体涉及一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法。

背景技术

丙酸氯倍他索为抗炎皮质类固醇，为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，适用于慢性湿疹、神经性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、盘状红斑狼疮等糖皮质激素外用治疗有效的瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。丙酸氯倍他索具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍，同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层。

倍他米松-17α-丙酸酯(结构式如式1所示)是丙酸氯倍他索合成路线中第一步中间体，提高倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度对提高丙酸氯倍他索的产率和纯度具有重要作用。倍他米松-17α-丙酸酯的制备工艺为：由倍他米松(结构式如式2所示)与原丙酸三乙酯进行环酯反应得到倍他米松-17,21-原丙烯环酯(结构式如式3所示)，然后再经开环酸解，在21位选择性水解得到倍他米松-17α-丙酸酯。

合成路线如下：

专利CN110003299公开了一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，采用对甲苯磺酸作为倍他米松和原丙酸三乙酯反应的催化剂，但对甲苯磺酸易溶于反应液，分离和重复使用困难，且对甲苯磺酸的酸性较强，会发生分子内脱水等副反应，导致倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度不能进一步提高。

发明内容

为了进一步提高倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度，本申请提供一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法。

第一方面，本申请提供一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，采用如下技术方案实现：

一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，包括如下步骤：

S1、倍他米松与原丙酸三乙酯在负载型对甲苯磺酸催化剂作用下进行环酯反应，得到倍他米松-17,21-原丙烯环酯；

S2、将倍他米松-17,21-原丙烯环酯进行开环酸解，得倍他米松-17α-丙酸酯；

所述负载型对甲苯磺酸催化剂为氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂或硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂。

通过采用上述技术方案，本申请采用负载型对甲苯磺酸催化剂，以氧化铝或硅藻土为载体，不仅易分离可以多次重复使用，且不会明显降低负载型对甲苯磺酸催化剂的催化活性，重复使用7次后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，还能保持较高的倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率，进一步提高了倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度。

优选的，所述S1步骤中倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比为1：(0.5-0.7)：(0.04-0.08)。

通过采取上述技术方案，本申请通过调控倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比，可以调节倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率，当调控倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比为1：(0.5-0.7)：(0.04-0.08)时，倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率较高。