[发明专利]一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法

说明书

本发明公开了一种高光学纯度3‑羟基四氢呋喃的制备方法，包括以下制作方法，S1，以2‑羟基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，在碱性条件下成环得到4‑甲酯基四氢呋喃‑3‑酮；S2，然后在酸性条件下脱酯得到四氢呋喃‑3‑酮；S3，以四氢呋喃‑3‑酮在催化剂的催化下分别得到高光学纯度的(S)‑3‑羟基四氢呋喃和(R)‑3‑羟基四氢呋喃。本发明原料便宜；反应条件温和，可以采用管道式操作，生产周期短；避免使用硼氢化钠等危险化学试剂，三废少；将产生手性的酶催化还原反应放到最后一步可以有效的防止消旋反应，提高产物的光学纯度(ee99.8％)；该路线可以同时生产四氢呋喃‑3‑酮及其还原产物(S)‑3‑羟基四氢呋喃和(R)‑3‑羟基四氢呋喃这三种重要的医药中间体，大大提高了生产效率。

技术领域

本发明涉及化工生产技术领域，具体为一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法。

背景技术

四氢呋喃-3-酮及其还原产物(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃都是重要的医药化工中间体。特别是(S)-3-羟基四氢呋喃在抗癌药、艾滋病药和农药等中用途广泛，例如用于合成降糖尿病药物恩格列净，抗心律失常药物替卡地松，抗艾滋病药物安瑞那韦，和抗癌药物阿法替尼等。目前，(S)-3-羟基四氢呋喃的市场售价在160万/吨以上，具有较高的市场价值和较大的市场需求量。目前，四氢呋喃-3-酮及其还原产物(S)-3-羟基四氢呋喃和 (R)-3-羟基四氢呋喃采用独立的合成工艺。四氢呋喃-3-酮主要采用内消旋的 3-羟基四氢呋喃氧化制备。因此，研究该系列产品的合成工艺具有重要意义。

自从20世纪60年代发生“反应停”(沙利度胺)事件以来，药物手性的研究在新药研发领域引起了极大关注。研究发现化学反应合成的沙利度胺(图1)实际上是由两种各占50％的空间结构呈镜面对称的化合物组成，这一对化合物的相似性就像我们的左右手，难以区别，被称为手性化合物。格兰泰公司推向市场的沙利度胺是外消旋化合物，其中的右手构型化合物(R-构型) 具有抑制妊娠反应和镇静作用，而左手化合物(S-构型)则有致畸性。手性异构体在生物体中可能表现出截然不同的药理、药物动力学、代谢和毒理活性等，深入研究手性异构体的作用，研发并应用单一光学异构体具有非常重要的意义，现有的生产3-羟基四氢呋喃工艺较为繁琐，生产效率较低，且生产的成品纯度太低。为此，需要设计相应的技术方案解决存在的技术问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术不足，本发明提供了一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法，解决了：现有的生产3-羟基四氢呋喃工艺较为繁琐，生产效率较低，且生产的成品纯度太低的问题。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种高光学纯度 3-羟基四氢呋喃的制备方法，包括以下制作方法，S1，以2-羟基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，在碱性条件下成环得到4-甲酯基四氢呋喃-3-酮；

S2，然后在酸性条件下脱酯得到四氢呋喃-3-酮；

S3，以四氢呋喃-3-酮在催化剂的催化下分别得到高光学纯度的(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃。

作为本发明的进一步优选方式，步骤S3中，所述催化剂为乙醇脱氢酶。

作为本发明的进一步优选方式，乙醇酸甲酯在碱性条件下失去质子后，氧负离子亲核进攻丙烯酸甲酯双键，双键打开后形成的碳负离子再亲核进攻羰基，最后甲氧基离去形成四氢呋喃环。

(三)有益效果

本发明提供了一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法。具备以下有益效果：