[发明专利]一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物及其制备方法和应用。包含左旋氨氯地平与酸性聚合物形成的盐。该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物为稳定的无定型态，且在加速稳定性条件(40℃，75％相对湿度)下保持无定型态至少3个月。该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物比对照物在唾液、胃底、肠道的pH环境下具有更高的瞬时溶解度和溶出速度。该二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物同时拥有较好的热稳定性，根据其玻璃化转变温度，在制剂工艺中能够承受较高的工艺温度。

技术领域：

本发明属于药物技术领域，尤其是涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂药物—左旋氨氯地平组合物及其制备方法和用途。

背景技术：

左旋氨氯地平，化学名为(4S)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙基-5-甲基酯，其具有以下分子式：

左旋氨氯地平是一种长效的二氢吡啶类钙拮抗剂，用于治疗高血压及冠状动脉疾病。氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，其中左旋异构体的钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的两倍。左旋氨氯地平市售产品常用苯磺酸盐；苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物对湿、光、热不稳定，熔融温度低，在制剂工艺中(如制粒和干燥)易失去结晶水，在加工时易发生粘结，且在肠环境中溶解度较差(Pharmaceutical Development andTechnology,2014,19(8):930-941)。

通过药物固态修饰，可在不改变分子结构的前提下提升药物的至少一种成药性质，从而解决药物的已有缺陷。

发明内容：

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种左旋氨氯地平盐组合物。该组合物为稳定的无定型态，具有较高的热稳定性，且在唾液、胃底、肠道的pH环境下具有更高的瞬时溶解度和溶出速度；该组合物可通过制备成多种形式的药物制剂进行给药。

本发明的第一方面，提出一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物，包含左旋氨氯地平与酸性聚合物形成的盐。

在本发明的一些实施方式中，所述酸性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)其中至少一种。

在本发明的一些实施方式中，所述左旋氨氯地平与酸性聚合物的质量比为1:1～1:100。

本发明的第二方面，提出一种二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物的制备方法，将左旋氨氯地平和酸性聚合物溶解，再挥发去除溶剂得到。

在本发明的一些实施方式中，所用溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、水其中一种或几种形成的混合溶剂。

在本发明的一些实施方式中，由左旋氨氯地平和酸性聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经喷雾干燥制得。

在本发明的一些实施方式中，由左旋氨氯地平和酸性聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经溶剂浇铸制得。

本发明的第三方面，提出一种包含本发明二氢吡啶类钙拮抗剂盐组合物的药物制剂。本发明制备出的组合物可以与药学可接受载体和常用辅料根据公开的常规技术形成制剂。可以例举的有胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

在本发明的一些实施方式中，将盐组合物与辅料混合后直接灌装胶囊。

在本发明的一些实施方式中，将盐组合物与辅料混合制粒后，灌装胶囊。