[发明专利]氮杂环卡宾硒-金化合物在制备抗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌药物中的应用

说明书

氮杂环卡宾硒‑金化合物在制备抗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染新型抗菌药物中的应用，其属于药物制备的技术领域。氮杂环卡宾硒‑金化合物以含硒的咪唑类氮杂环卡宾硒取代金诺芬结构中的硫糖配体，氮杂环卡宾硒‑金化合物中Au‑Se的反应活性高于Au‑S键，可在一定程度上避免金诺芬结构中的Au‑S键易被还原性硫醇破坏，在未达到靶点前被代谢而产生毒副作用的问题。体外抗菌活性显示化合物H7和H8抑制耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的IC₅₀为3.34和4.67μM，MIC均为10μM，MBC为20μM。动物体内给药同样表现出良好的抗耐药菌作用，能够显著延长耐药菌感染下小鼠的生存时间，具有重要的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及氮杂环卡宾硒-金化合物在制备抗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌新型抗菌药物中的应用，其属于药物制备的技术领域。

背景技术

鲍曼不动杆菌是人类的一种重要病原菌，属于革兰氏阴性菌，是一种严格需氧、非乳糖发酵的条件致病菌，临床上可引起许多严重感染。在自然界中无处不在，空气、水、灰尘及人和动物的排泄物中都可找到。因而，食品受其污染的机会很多。目前每年全球将近70万人死于耐药细菌感染，有学者预测若不努力减少耐药性或开发新的抗生素，至2050年全球死亡人数将上升到1000万人。抗生素是目前治疗鲍曼不动杆菌感染的主要药物，但抗生素滥用是一个世界性的问题，抗生素滥用的结果就是导致大量耐药菌的产生。耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌就是临床耐药菌中常见且意义重大的一类耐药菌。现如今，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染十分普遍，是院内和社区感染的主要致病菌。2017年世界卫生组织发布一份急需新型抗生素研发的12种耐药细菌清单，其中耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科被列为第一队列，在需求新型抗生素研发的迫切度上最高，而耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(Carbapene-Resistant Acinetobacter Baumannii，CRAB)被列为迫切度最高的首要病原体，碳青霉烯类抗生素被认为是治疗革兰氏阴性杆菌的最后一道防线，而碳青霉烯耐药的出现则进一步限制了临床治疗的选择，这也使得临床上对于新型抗菌药的需求迫在眉睫。

金诺芬作为一种含金的口服抗风湿药物，近年来被发现还具有抗肿瘤、抗菌等作用。金诺芬是选择性TrxR抑制剂，能够竞争性结合真核生物体内的TrxR，与其C末端的Sec498硒醇残基结合，发挥不可逆的抑制作用。然而金诺芬结构中的Au-S键，极易被还原性硫醇破坏，药物未达到靶点前容易被代谢，从而产生毒副作用。

发明内容

为解决金诺芬易被还原破坏产生毒副作用的问题，本发明以含硒的咪唑类氮杂环卡宾硒取代金诺芬结构中的硫糖配体，Au-Se的反应活性高于Au-S键，可在一定程度上避免上述问题。本发明获得了两种氮杂环卡宾硒-金化合物H7和H8，其对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的抗菌活性良好，最低抑菌浓度达到10μM，并且在化合物H7和H8在动物水平可以显著治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌所致的感染，增加伤口愈合速度，同时增加重度感染下小鼠的病理生存期。

本发明采用的技术方案为：两种有效治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的氮杂环卡宾硒-金化合物的制备及其对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌体内、体外抗菌作用。以含硒的咪唑类氮杂环卡宾硒取代金诺芬结构中的硫糖配体而获得的化合物H7和H8，其相比金诺芬具有更好的稳定性，并且对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌表现出良好的体内、体外抗菌活性，可以显著延长细菌感染后小鼠的生存期。化合物H7和H8的结构式如下：

所述氮杂环卡宾硒-金化合物H7或H8应用于制备针对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌新型抗菌药物中。

本发明的有益效果为：化合物H7和H8对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌具有较好的抑菌效果，最低抑菌浓度为10μM，并且在动物体内水平，给予10mM化合物H7和H8后可以显著抑制耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌对小鼠的感染病变，更快的促进感染小鼠的伤口愈合，同时，改善重度感染下小鼠的生存率并增加生存时间。氮杂环卡宾硒-金化合物具有疗效可靠，无毒副作用、制备简单、价格低廉等优点。

附图说明