[发明专利]一种邻位卤代芳胺化合物及其合成方法

说明书

本发明涉及一种邻位卤代芳胺化合物及其合成方法，邻位卤代芳胺化合物，具有式(Ⅲ)所示结构：式(Ⅲ)中，X为Cl或Br；Ar为取代的萘基、苯基、杂芳基中的一种；R为苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、酯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲基中的一种。本发明利用廉价易得的二卤亚砜与芳基羟胺化合物进行反应,在温和条件下实现邻卤芳胺的高效合成，普适性良好，各种官能团均能很好的耐受。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及邻卤(邻氯、邻溴)芳胺类化合物及其合成方法。

背景技术

芳基卤化物在现代有机化学中是非常有价值的化合物,它们广泛应用于过渡金属催化的交叉偶联反应中,作为构建不同碳-碳、碳-氮、碳-氧和碳-硫键的关键底物。此外,芳基卤化物还广泛用于无过渡金属催化的转化当中,如亲核芳香取代反应、高活性有机金属试剂(如芳基锂、芳基镁试剂)和苯炔类中间体的制备等。此外,芳基卤化合物是许多天然产物、药物、以及功能材料的关键成分。在这些芳基卤化合物中,卤代芳胺因在染料等领域的广泛应用而显得更加重要。

氯原子的引入对增强小分子的生物特性有深远的影响。芳香氯化反应可能会改变药物的物理化学性质,如pKa效应、代谢率和偶极矩等。事实上,迄今已有数百种芳基氯化物被批准作为临床药物。而芳基溴化物比相应的芳基氯化物具有更高的反应活性,芳香溴化物中的溴基团可以高效、方便地转化为其他官能团。所以从成本和可用性考虑,芳基氯化物、溴化物是比相应的芳基碘化物、芳基三氟甲磺酸酯更有吸引力的底物。接下来将对目前的已知的一些芳环氯化、溴化策略进行概述。

亲电芳香卤化反应是制备芳基卤化物的主要策略,通常使用液溴或氯气；N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)；过氧化物/HBr或DMSO/HBr作为卤化试剂(如式1)。

式1.亲电芳香卤化反应

虽然这些方法很有效,但它们存在一些局限性:(1)通常需要使用高毒性或危险的试剂；(2)通常只有一些活化的芳环能够发生反应；(3)会产生一些不良副产物,例如多卤代产物或者存在多种区域异构体导致难以分离。

过渡金属催化的定向区域选择性碳氢卤化也是合成邻位卤代芳香族化合物的有效方法(如式2)。

式2.过渡金属催化的碳氢卤化反应

2006年,施章杰课题组在这方面取得重大进展。他们利用CuX₂(X＝Cl,Br)作为卤素源,以催化量醋酸钯作为催化剂,两当量的醋酸铜作为氧化剂,在90℃加热条件下,实现了乙酰苯胺在钯催化下的芳胺的邻位选择性卤化(如式3)。

式3.钯催化的CuX₂作为卤源的芳胺邻位卤化反应

Bedford课题组在2011年开发了对甲苯磺酸和醋酸钯共同催化的芳胺的邻位C-H卤化反应(如式4)。该反应利用NXS(X＝Cl,Br)作为卤素源,以甲苯作溶剂,在室温下空气氛围中进行反应。

式4.钯催化的NXS作为卤源的芳胺邻位卤化反应

美中不足的是,这些过渡金属催化的碳氢卤化反应通常需要使用昂贵的过渡金属催化剂,如钯、铑等,有的需要在高温下长时间加热完成,反应条件较为苛刻。

最近,各种路易斯碱性有机催化剂被成功地应用于芳基化合物的亲电卤化,这是一种比金属催化剂体系更环保的途径。然而,这些策略经常受到特定催化剂和狭窄底物范围的影响。因此开发温和、有效和区域选择性的芳胺卤(氯、溴)化策略仍然是非常需要的。

发明内容