[发明专利]双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法

说明书

本发明公开了双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体为：以丙烯酸、α‑甲基丙烯酸、N‑异丙基丙烯酰胺为原料制备pH‑温度敏感型水凝胶微球，通过刻蚀硅胶晶体模板法制备多孔水凝胶载药支架，两者复合后，该双刺激响应多孔水凝胶微球在丙烯酸骨水泥中形成一个三维多孔高载药支架。当注入人体后，双刺激协同响应多孔水凝胶载药膨胀丙烯酸骨水泥可根据局部微环境中的pH和温度的异常变化而释放药物，当微环境恢复正常释药停止，在按需释放的基础上可保持长效可控释放，同时多孔的结构为促进骨长入提供了条件。本发明方法制备的骨水泥改善了丙烯酸类骨水泥体积收缩问题，达到了高载药长效可控释放的临床医学需求。

技术领域

本发明属于生物医用材料制备技术领域，具体涉及双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法。

背景技术

骨移植术作为一种常见的骨缺损治疗方法，一直广泛应用于修复创伤、肿瘤、感染等所造成的大范围骨缺损。而骨移植术因其带来的二次创伤不能提供初始稳定的缺点在临床应用上受到很大的限制。同时，骨移植术后导致各类慢性骨关节感染也成为临床医学的挑战。为解决临床医学的难题，载药人造骨材料成为近年来的热点。PMMA骨水泥作为生物有机高分子骨水泥材料的典型代表，以其聚合反应自发凝固的特性主要用于人工关节置换手术，但固化后存在体积收缩的缺点；同时，向骨水泥中掺入抗生素，使其在植入部位局部形成高浓度抗生素环境，从而减少术后感染成为了该领域的研究热点，但通过局部释药控制感染病灶的方法不能达到在炎症微环境中的精准释放，这种不能按需释放和完全释放的问题最终将导致治疗失败。因此，研发一种针对术后感染按需释放抗生素膨胀骨水泥已成为该领域的研究重点之一。

中国专利《一种具有生物活性和抗菌功能的骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201811478997.6，公开日：2019.03.15，公开号：CN109464698A)公开了一种具有生物活性和抗菌功能的骨水泥及其制备方法，通过将带有抗菌金属离子的生物玻璃与丙烯酸骨水泥复合，实现了植入位置的长期抗菌效果，大幅降低病人术后感染造成的二次翻修，但是并没有解决甲基丙烯酸甲酯骨水泥在聚合过程中存在的体积收缩而导致的无菌松动问题。

中国专利《一种抗生素持续高效释放的丙烯酸树脂骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201810894932.3，公开日：2018.12.14，公开号：CN108992706A)公开了一种抗生素持续高效释放的丙烯酸树脂的制备方法，通过将庆大霉素负载到PEG修饰的SBA-15载体制得载药填充材料，然后将其与丙烯酸树脂骨水泥混合，得到抗菌丙烯酸树脂骨水泥，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有明显的抑菌作用，但药物释放率低，并且没有考虑到甲基丙烯酸甲酯骨水泥在聚合过程中存在的体积收缩而导致的无菌松动问题。

由于炎症区域的微环境与正常的组织环境不同，具有不同寻常的物理和生化特征，由于不依赖氧的糖酵解过程产生大量的氢离子、乳酸和丙酮酸导致细胞外pH值低(pH最低可降至4.7)，以及局部区域温度升高，利用这些特征为实现pH刺激或者温度刺激控释抗生素骨水泥的制备提供了条件。近年来水凝胶材料以其具有三维空间网络结构，能够吸水溶胀但又不溶解于水的优点被设计为环境敏感型水凝胶而广泛应用于各种医疗领域。多孔三维立体材料作为骨组织工程的支架结构，可提供较大的表面积，有利于细胞粘附生长和药物的缓释，基于此将水凝胶制成多孔结构，相互连通的多孔结构将会便于骨长入，局部的药物缓释系统可以有效地发挥药物的功效，达到抗菌、抗炎的作用，提高骨移植成功率。因此，设计一种pH、温度刺激控释与多孔水凝胶释药膨胀丙烯酸骨水泥，在临床医学上具有很大的应用潜力。

发明内容

本发明的目的是提供双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，解决了现有丙烯酸类骨水泥容易出现体积收缩且药物释放不可控的问题。

本发明所采用的技术方案是，双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1，采用微流控液滴法制备硅胶晶体模板；

步骤2，制备pH-温度可吸水膨胀的多孔水凝胶微球：