[发明专利]两种依托泊苷杂质的制备方法

说明书

本发明公开了两种依托泊苷杂质的制备方法,本发明以硅醚保护的4'‑去甲基表鬼臼毒素为起始原料，使用光延反应与依托泊苷缩合、脱保护得到Etoposide EP Impurity R、再经过缩醛水解得到Etoposide Impurity 2。本发明整个路线设计合理，后处理简单、原料易得；制备得到的目标产物纯度可达99.5%以上，可用于药理以及毒理的研究，以及作为药品生产过程中的杂质控制的参考标准。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及两种依托泊苷杂质的制备方法。

背景技术

依托泊苷(Etoposide)是一种广泛应用的拓扑异构酶抑制剂类化疗药物。它是鬼臼毒素(一种大量存在于鬼臼，尤其是盾叶鬼臼中的物质)的人工合成衍生物。依托泊苷能与DNA和拓扑异构酶II(拓扑异构酶的一种，用于辅助DNA的展开)形成三元复合物，使得拓扑异构酶II的复合物在DNA链断裂之后稳定化(令断裂的反应向右进行)，并且进而阻碍DNA连接酶的工作，导致DNA的破坏。癌细胞的细胞分裂比普通细胞更频繁，因此更依赖这种酶，且对DNA的破坏更敏感。因此，这导致了DNA复制发生错误并引起癌细胞的凋亡；依托泊苷被用来治疗多种癌症，包括肺癌、睾丸癌、卡波济氏肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、胶质母细胞瘤和急性非淋巴细胞白血病等。它常与其他化疗药物组合用于联合化疗，如与博来霉素和泼尼松组成的BEP联合疗法(用于睾丸癌的一线治疗)。

专利US5688925A中报道了化合物D，但是手性情况均没有明确给出；文中说明了化合物D是在API的合成过程生成的杂质，含量很少，并且专利中没有给出该化合物合成的具体操作，截止目前为止没有在数据库中检索到关于化合物D和化合物E的合成方法报道，因此开发一种高纯度高收率的方法合成化合物D和化合物E对于用药的安全性具有重大意义。

依托泊苷的英文名称为Etoposide，化学名为(5R,5aR,8aR,9S)-9-[[4,6-O-(1R)-ethylidene-β-D-glucopyranosyl]oxy]-5,8,8a,9-tetrahy dro-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-furo[3′,4′:6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-one

发明内容

本发明提供了两种依托泊苷杂质的制备方法。该方法路线设计合理，可操作性强，能为依托泊苷的临床应用和药品生产质量监控研究提供测试样品。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

两种依托泊苷杂质的制备方法，包括如下步骤：

(1)取化合物A，加入有机溶剂中，然后加入依托泊苷(B)和缩合试剂；反应得到化合物C，结构式如下：

(2)取化合物C在有机溶剂或与水的混合溶液，加入脱硅醚试剂；反应得到化合物D(Etoposide EP Impurity R)，结构式如下：

(3)取化合物D在有机溶剂或与水的混合溶液，加入有机酸或无机酸；反应得到化合物E(Etoposide Impurity 2)，结构式如下：

作为优选方案，以上两种依托泊苷杂质的制备方法，包括如下步骤：

(1)取化合物A在2～20倍体积的有机溶剂中，加入缩合剂，所述的化合物A与缩合剂的摩尔比为1:1～1:2，在0～50℃条件下搅拌反应1～10小时，得到化合物C，结构式如下：