[发明专利]脑卒中多基因遗传风险综合评分的构建方法与装置及应用

权利要求书

1.一种脑卒中多基因遗传风险综合评分的构建方法，该方法包括步骤：

(1)筛选纳入达到全基因组显著关联的与脑卒中相关的单核苷酸多态性位点和与脑卒中相关表型相关的单核苷酸多态性位点SNP的集合；其中，与脑卒中相关表型相关的单核苷酸多态性位点包括：与血压相关的单核苷酸多态性位点、与2型糖尿病相关的单核苷酸多态性位点、与血脂相关的单核苷酸多态性位点、与肥胖相关的单核苷酸多态性位点、与房颤相关的单核苷酸多态性位点、以及与冠心病相关的单核苷酸多态性位点；

(2)基于步骤(1)中的单核苷酸多态性位点进行基因分型；

(3)从全基因组关联研究结果中分别提取所测SNP对应于多个亚表型的危险等位基因、效应值及P值，所述多个亚表型包括：脑卒中，冠心病，2型糖尿病，房颤，收缩压，舒张压，平均动脉压，脉压，体质指数，腰围，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇，针对每个亚表型分别构建多个候选亚表型PRS：脑卒中多个候选亚表型PRS、冠心病多个候选亚表型PRS、2型糖尿病多个候选亚表型PRS、房颤多个候选亚表型PRS、收缩压多个候选亚表型PRS、舒张压多个候选亚表型PRS、平均动脉压多个候选亚表型PRS、脉压多个候选亚表型PRS、体质指数多个候选亚表型PRS、腰围多个候选亚表型PRS、总胆固醇多个候选亚表型PRS、低密度脂蛋白胆固醇多个候选亚表型PRS、甘油三酯多个候选亚表型PRS和高密度脂蛋白胆固醇多个候选亚表型PRS，并分别筛选脑卒中最佳亚表型PRS，冠心病最佳亚表型PRS，2型糖尿病最佳亚表型PRS，房颤最佳亚表型PRS，收缩压最佳亚表型PRS，舒张压最佳亚表型PRS，平均动脉压最佳亚表型PRS，脉压最佳亚表型PRS，体质指数最佳亚表型PRS，腰围最佳亚表型PRS，总胆固醇最佳亚表型PRS，低密度脂蛋白胆固醇最佳亚表型PRS，甘油三酯最佳亚表型PRS和高密度脂蛋白胆固醇最佳亚表型PRS；

其中，构建各个候选亚表型PRS的过程包括：

根据提取的P值大小分出多组SNP：按照P值0.5、0.05、5×10^-3、5×10^-4、5×10^-5、5×10^-6从中选出3组、4组、5组或6组，对于每组SNP，基于队列人群数据，使用plink软件clumping命令按照不同的连锁不平衡r²修剪，得到多组SNP组合；

利用基因型数据，将个体SNP风险等位基因数根据其对应的效应值进行加权并求和构建多个纳入不同组合SNP的候选PRS，采用logistic回归模型评估这些候选PRS与脑卒中的关联，比值比(odds ratio,OR)最大的评分被选作最佳亚表型PRS；其中所述个体SNP风险等位基因数为0、1或2；

(4)确定各个亚表型PRS的权重；

(5)将亚表型PRS的权重转化为SNP水平的权重；

(6)构建脑卒中多基因遗传风险综合评分metaPRS。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述脑卒中多基因遗传风险综合评分是用于评估东亚人群脑卒中发病风险，所述单核苷酸多态性位点的集合中纳入：所有人群的与脑卒中相关的单核苷酸多态性位点以及与冠心病相关的单核苷酸多态性位点，以及东亚人群的与血压相关的单核苷酸多态性位点、与2型糖尿病相关的单核苷酸多态性位点、与血脂相关的单核苷酸多态性位点、与肥胖相关的单核苷酸多态性位点、以及与房颤相关的单核苷酸多态性位点。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(2)中，进行基因分型的队列人群为东亚人群。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，使用多重聚合酶链反应靶向扩增子测序技术进行基因分型。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(4)中，确定各个亚表型PRS的权重的过程包括：

将各个亚表型PRS转化为均值为0、标准差为1的标准化评分；

利用训练集，将标化后的各个亚表型PRS及要调整的协变量共同放入弹性网状logistic回归模型，选择AUC最高的模型作为最终模型，从中获得每个PRS的系数(β₁…β₁₄)作为权重。