[发明专利]靶向SOAT1蛋白的化合物在制备预防和/或治疗肝癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一组靶向SOAT1蛋白的药物或化合物，它们分别为Nilotinib(AMN‑107)，Ramipril(Altace)，ABT‑737和Evacetrapib(LY2484595)。实验表明，上述药物和阳性对照药Avasimibe一样，均可通过与SOAT1结合从而抑制胆固醇向胆固醇酯转化，升高胞内胆固醇水平。进一步将上述药物对肝癌细胞系HepG2,PLC及97L三种细胞进行细胞增殖实验发现，他们可明显抑制肝癌细胞生长，并且得到了优于阳性药Avasimibe的IC50值。本发明从靶向SOAT1蛋白影响胆固醇稳态的角度，提供了新的肝癌治疗靶向药物，为肝癌临床治疗提供了新方向。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及了一组靶向胆固醇稳态靶标SOAT1蛋白的小分子药物，具有治疗肝癌的前景。

背景技术

胆固醇是维持细胞稳态的必要脂质成分。它除了作为胆汁酸、类固醇激素和维生素D的合成前体外，还是细胞膜的主要组成成分，富含于脂筏并在细胞信号导中起重要作用。研究发现肿瘤细胞发生、发展过程中存在胆固醇代谢重编程，胞内胆固醇水平显著上调，其代谢产物异常堆积。前期，本课题组通过对101例早期肝细胞癌及配对癌旁组织样本的蛋白质组和磷酸化蛋白质组研究发现，目前临床上认为的早期肝细胞癌患者，可分成三种蛋白质组亚型，而不同亚型的患者具有不同的预后特征(S-I，S-II，S-III)，术后需要对应不同的治疗方案。其中，对第三类肝细胞癌患者的蛋白质组数据研究发现，胆固醇代谢通路发生了重编程，其中候选药靶胆固醇酯化酶(SOAT1)的高表达具有最差的预后风险，这表明SOAT1蛋白在调节胆固醇稳态及在肝癌发生发展中发挥重要作用。

近年来，靶向SOAT1蛋白的抗肿瘤药物开发也在不断进行，如Avasimibe最先被用于治疗动脉粥样硬化的调血脂药，最近不断被发现对于胰腺癌，肝癌等也具有治疗效果；另外，如Nevanimibe,CL-976等小分子先后被报道出和SOAT1蛋白的共晶三维结构并具有抑制蛋白活性的作用。但是这些研究都还处于临床前研究，因此，围绕影响胆固醇稳态的靶点SOAT1进行药物筛选，并结合肿瘤细胞和胆固醇稳态分析验证，发现具有抗肿瘤效应的新的小分子，这为肝癌的靶向治疗提供了新方向。

发明内容

本发明的目的是提供一组靶向SOAT1蛋白的药物/化合物的新用途。

本发明所提供的靶向SOAT1蛋白的药物/化合物的新用途是其在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用。

本发明所提供的靶向SOAT1蛋白的药物/化合物的新用途是其在制备肝癌细胞增殖抑制剂中的应用。

本发明所述的靶向SOAT1蛋白的药物/化合物是通过与SOAT1蛋白结合并抑制肝癌细胞生长。

本发明还包括靶向SOAT1蛋白的药物/化合物在下述方面的应用：

1)预防和/或治疗肝癌；

2)抑制肝癌细胞的增殖。

本发明中所述肝癌细胞具体可为HepG2、PLC/PRF/5(PLC)和MHCC97L(97L)。

本发明所述靶向SOAT1蛋白的药物/化合物具体选自下述至少一种：Nilotinib(AMN-107)，Ramipril(Altace)，ABT-737和Evacetrapib(LY2484595)。

其中，Nilotinib(AMN-107)，Cas No.：641571-10-0，结构式如下所示：

Ramipril(Altace)，Cas No.：87333-19-5，结构式如下所示：

ABT-737，Cas No.：852808-04-9，结构式如下所示：