[发明专利]α-硫辛酸在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了α‑硫辛酸在作为和/或制备金属β‑内酰胺酶抑制剂中的应用。本发明首次公开了α‑硫辛酸和/或其盐在作为和/或制备金属β‑内酰胺酶抑制剂中的应用，α‑硫辛酸和/或其盐对金属β‑内酰胺酶具有良好的抑制作用，可以保护抗生素不被细菌降解，提高细菌对抗生素敏感性，逆转细菌对抗生素的耐药；同时，α‑硫辛酸和/或其盐与抗生素联用具有良好的协同效果，可作为抑制细菌的药物。并且α‑硫辛酸是天然化合物，在正常临床使用剂量下对人体基本无毒副作用，且在临床作为治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常的药物已很多年，具有很好的安全性。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及α-硫辛酸在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。

背景技术

β-内酰胺类抗生素以其高效低毒的特性成为临床上最常用的一类抗生素，在控制和治疗革兰阴性细菌感染中起着十分重要的作用。然而，长期不合理的使用甚至滥用抗生素使细菌产生了严重的耐药性，这对世界各地的公共卫生问题造成了严重的威胁。

细菌最主要的耐药机制是产生β-内酰胺酶，其通过水解β-内酰胺类抗生素的内酰胺环使抗生素失效，从而对抗生素产生耐药性。根据β-内酰胺酶的氨基酸序列可以将β-内酰胺酶分为A-D四类，其中B类β-内酰胺酶的活性位点包括1-2个锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶(MBLs)。

根据氨基酸序列的不同,MBLs可进一步分为3个亚类,B1类、B2类和B3类，而B1类的新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)有比其他亚型金属β-内酰胺酶更加广谱的底物范围，几乎可以水解所有β-内酰胺类抗生素，包括被称为“最后一道防线”的碳青霉烯类抗生素。其基因既可以通过质粒快速进行跨菌种的传播，也十分容易因为质粒的重排等作用产生变异，同时可以通过整合到细菌的染色体上，使其遗传和耐药性更加稳定。目前临床尚无有效的金属β-内酰胺酶抑制剂上市。因此，金属β-内酰胺酶抑制剂的研发迫在眉睫。

α-硫辛酸(α-lipoic acid，LA)是一种具有生物活性的天然产物，是丙酮酸脱氢酶和甘氨酸脱羧酶的辅酶。α-硫辛酸的二硫五元环结构使其具有很强的抗氧化作用，能够清除体内的活性氧自由基，同时提高细胞内的谷胱甘肽等抗氧化剂的水平，大大加强抗氧化作用。α-硫辛酸还能够改善糖尿病患者的血糖控制，减少患者对胰岛素和降糖药物的依赖；保护糖尿病患者神经组织，帮助治疗末梢神经病变；对其他多种慢性病，如心血管疾病、肝肾病变等，也具有正面的助益。近年来，α-硫辛酸因在多种疾病治疗中起到重要作用而受到国内外生物学界的高度关注，但是目前尚未见α-硫辛酸作为金属β-内酰胺酶抑制剂方面的报道。

发明内容

本发明第一方面的目的，在于提供α-硫辛酸和/或其盐在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。

本发明第二方面的目的，在于提供α-硫辛酸和/或其盐在作为和/或制备提高细菌对抗生素敏感性的药物中的应用。

本发明第三方面的目的，在于提供抗生素和α-硫辛酸和/或其盐在制备抑制细菌的药物中的应用。

本发明第四方面的目的，在于提供一种包含抗生素及α-硫辛酸和/或其盐的药物。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供α-硫辛酸和/或其盐在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。

α-硫辛酸是一种具有生物活性的天然产物，是丙酮酸脱氢酶和甘氨酸脱羧酶的辅酶，其分子式为C₈H₁₄O₂S₂，CAS号为1077-28-7，结构式如式(I)所示。

优选地，所述金属β-内酰胺酶为IMP-7型金属β-内酰胺酶、NDM-1型金属β-内酰胺酶和VIM-2型金属β-内酰胺酶中的至少一种；进一步优选地，所述金属β-内酰胺酶为NDM-1型金属β-内酰胺酶。