[发明专利]caspase抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及酶抑制剂技术领域，具体而言，涉及caspase抑制剂及其应用。caspase抑制剂为下述结构式所示化合物或其同分异构体，其中，R₁和R₂分别独立地选自氢和未取代烷基，R₃为卤素，R₄为苄氧羰基或者乙酰基。本发明实施例提供一种新的caspase抑制剂，其能够广谱抑制各种caspase，且抑制效果优异，扩大了caspase抑制剂的种类。

技术领域

本发明涉及酶抑制剂技术领域，具体而言，涉及caspase抑制剂及其应用。

背景技术

目前细胞凋亡、细胞焦亡以及细胞坏死被认为是细胞死亡的三大途径。而caspase是介导这些细胞死亡途径的关键蛋白。Caspase全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，合成后以无活性的酶原形式存在，当受到激活后获得酶活性并行使功能。根据其功能，caspase主要被分为两类，一类是炎性caspase，能够切割炎性因子前体诱发炎症应答，另外也能够介导细胞焦亡的发生，因此炎性caspase也被称为焦亡性caspase；另一类是凋亡性caspase，主要在凋亡通路中发挥作用。值得注意的是，当caspase-8活性受到抑制时，细胞凋亡可能会转向细胞坏死的发生。

细胞死亡不仅是细胞生命活动周期的重要事件，而且与血液系统疾病、内分泌系统疾病、心血管疾病、胃肠道疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、自身性免疫疾病以及泌尿系统疾病等多种临床疾病密切相关。例如新型冠状病毒感染人体后时，可导致呼吸系统的肺部严重受损，并且会引起其他多器官功能衰竭，尤其是重症、危重症的患者，发生率更高。目前临床治疗尚无特效药。因此，针对细胞死亡的新型药物对于多种临床疾病的预防和治疗具有重大意义。最新研究表明，新型冠状病毒感染后激活caspase-8，并进而引起细胞死亡和炎症应答(Li et al.2020)。现有的Caspase抑制剂根据设计原理可分为肽类抑制剂和非肽类抑制剂。其中，肽类抑制剂由caspase切割底物蛋白识别位点的氨基酸序列特征设计而来，例如广谱性caspase抑制剂Z-VAD-FMK，caspase-8特异性抑制剂Z-IETD-FMK和caspase-9特异性抑制剂Z-LEHD-FMK等。但是现有市面可售卖的caspase抑制剂种类少，因此，需要提供更多的抑制效果优异的caspase抑制剂。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供caspase抑制剂及其应用。本发明实施例提供一种新的caspase抑制剂，其能够广谱抑制各种caspase，且抑制效果优异，扩大了caspase抑制剂的种类。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供一种caspase抑制剂，其为下述结构式所示化合物或其同分异构体，

其中，R₁和R₂分别独立地选自氢和未取代烷基，R₃为卤素，R₄为苄氧羰基或者乙酰基。

在可选的实施方式中，R₁和R₂分别独立地选自氢和C1-C8未取代烷基；

优选地，R₁和R₂分别独立地选自氢和C1-C8未取代直链烷基。

在可选的实施方式中，R₁和R₂分别甲基。

在可选的实施方式中，R₃为F，优选地，R₄为苄氧羰基。

在可选的实施方式中，其为下述结构式所示化合物：

第二方面，本发明提供前述实施方式任一项所述的caspase抑制剂在制备治疗器官损伤、衰竭或坏死的药物中的应用。