[发明专利]一种含有瑞德西韦的药物组合物

说明书

本发明名称为一种含有瑞德西韦的药物组合物。具体涉及一种以具有抗病毒活性的化合物瑞德西韦为活性成份的药物组合物，属于药物制剂技术领域。本发明制备的瑞德西韦药物组合物对于轻中度患者服用方便，增加了患者用药的顺应性，有较大的临床应用价值；此外，本发明制备的瑞德西韦药物组合物质量稳定、可控，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种以具有抗病毒活性的化合物瑞德西韦为活性成份的药物组合物。

背景技术

新型冠状病毒感染的肺炎疫情，在我国逐步缓解。全国新增确诊病例数和新增疑似病例数，总体呈下降趋势。但是，国外疫情正处于上升期，输入性确诊病例正在增加，为国内疫情防控带来不确定性，作为疫情克星的疫苗和有效药物，时刻牵动着民众的敏感神经。新型冠状病毒(COVID-19)，与严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)存在密切的亲缘关系。目前，尚无针对这种新病毒的特异性治疗方法。因此，迫切需要找到有效的抗病毒药物来对抗这种疾病。

瑞德西韦即Remdesivir是美国制药企业吉利德公司开发的一种广谱抗病毒药物，起初被计划用来治疗埃博拉病毒，前期细胞实验与动物实验显示，其可通过抑制RNA聚合酶从而对SARS冠状病毒和MERS冠状病毒产生良好的抗病毒活性。2018年11月，为应对埃博拉疫情，刚果(金)在世卫组织倡议下启动了临床对照试验，测试Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp等4款新药的疗效。这场竞赛只花了9个月时间就决出胜负。由于REGN-EB3和mAb-114的领先优势十分明显，委员会在2019年8月决定提前结束试验，将两款药物大范围推广。瑞德西韦由此早早退出抗击埃博拉的战役。不过，在此期间，吉利德并未停止研究瑞德西韦在其他领域的作用，包括冠状病毒，为此次“复出”埋下了伏笔。

值得一提的是，瑞德西韦GS-5734的原型药是GS-441524，该药是FDA批准的兽药，已被推荐用于猫传染性腹膜炎的治疗，这种病很少见但致命，是由猫冠状病毒引起。瑞德西韦目前被认为是最有可能实现抑制新冠病毒的潜在药物，在治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的最有潜力的药物之一。2020年5月7日，吉利德科学宣布，日本厚生劳动省(MHLW)已通过特殊审批途径，批准(注射用瑞德西韦)作为SARS-CoV-2感染的治疗药物；10月8日吉利德科学公布了注射用瑞德西韦三期临床数据，这些数据来自美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)领导的生物随机双盲安慰剂对照的3期研究，涵盖了全球约1060例住院患者。数据显示，接受注射用瑞德西韦治疗的住院患者平均恢复时间快了五天，而患有严重疾病的患者则快了七天，而这些重病患者占研究总数的85％。2020年10月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的注射用瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。

瑞德西韦是一种具有广谱抗病毒活性的核苷类似物，能抑制RNA依赖性的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA-polymerases，RdRp)，活性成分GS-5734为1'-氰基腺苷类似物的氨基磷酸酯前体药，在细胞内代谢生成活性的三磷酸形式-NTP。瑞德西韦作为单磷酸前药可以通过将单磷酸输送到细胞中并有效地绕过限速第一磷酸化步骤来显著提高母体核苷的效力。结构中苯酚和氨基酸酯掩盖了单磷酸基团的负电荷，使其能够方便地被动渗透到细胞中。胞内酯酶(如羧基酯酶-1和组织蛋白酶A)将酯分解为羧基结构，然后继续分解为单磷酸核苷，最后被磷酸化为三磷酸核苷发挥抗病毒效果。

瑞德西韦的化学名称：(2S)-2-((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基苯氧基磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁酯，分子式C₂₇H₃₅N₆O₈P，分子量602.58。瑞德西韦化合物结构式如式I所示：